진행성 요로상피암(NICARAGUA) 환자에서 카보잔티닙(XL184)과 병용한 니라파립 (NICARAGUA)

포함 기준:

1상 연구:

1. 요로 또는 신장 세포 암종의 조직학적으로 확인된 UC
2. 근치적 수술이나 방사선 치료가 불가능한 진행성 또는 전이성 질환
3. 환자는 등록 전에 종양 표본을 기꺼이 제공해야 합니다.

4. 이전 요법:

   i.신장 세포 암종: 이전 티로신 키나제 억제제(TKI) 및 라파마이신의 기계적 표적(mTOR) 요법이 허용됨 ii.요로의 UC: ≤2 이전 화학 요법 요법(백금 기반 요법 포함)

5. 측정 가능한 질병이 필요하지 않습니다.
6. 나머지 포함/제외 기준은 2상 연구와 동일합니다.
7. 임상적으로 유의하지 않거나 보조 요법에서 안정적이지 않는 한 이전 치료와 관련된 독성으로부터 최소 등급 I로 회복

2상 연구:

1. 연령 ≥18세
2. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태(PS) ≤1
3. 방광, 요도, 요관 또는 신우의 조직학적으로 확인된 UC
4. 환자는 원발성 또는 재발성 암에서 사용할 수 있는 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 종양 샘플을 가지고 있거나 연구 치료 시작 전에 새로운 생검을 받는 데 동의해야 합니다.
5. 근치적 수술이나 방사선 치료가 불가능한 진행성 또는 전이성 질환
6. 백금 기반 화학 요법의 이전 세포 독성 요법 하나를 사용한 이전 치료. 이전의 유일한 세포독성 요법이 수술 전후(즉, 신보조 또는 보조) 환경에서 시행된 경우, 환자는 치료 종료부터 전이성 질환 진단까지의 간격이 1년 미만인 경우 자격이 있습니다.
7. 백금 기반 화학 요법 치료 후 진행성 질환 확인
8. 이전에 조사되지 않은 적어도 하나의 측정 가능한 질병 부위
9. Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) 또는 c-Met 억제제를 사용한 사전 요법이 없습니다.
10. 사전 항 프로그램 세포 사멸 단백질 1(PD1) 및 항 프로그램 사멸 리간드 1(PD-L1) 요법이 허용됩니다.

11. 다음에 의해 평가되는 적절한 골수, 간 및 신장 기능:

    • 헤모글로빈 ≥9g/dL; 절대 호중구 수 ≥1500 cells/µL; 혈소판 ≥100,000g/µL;
    • 총 빌리루빈 ≤1.5배 정상 상한치(ULN)(알려진 길버트 증후군 환자의 경우 ≤2.0); 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)는 간 전이가 존재하지 않는 한 ULN의 2.5배 이하이며, 이 경우에는 ULN의 5배 이하여야 합니다.
    • Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 혈청 크레아티닌 ≤1.5x ULN 또는 크레아티닌 청소율 ≥30mL/분
    • 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) ≤1mg/mg(113.2mg/mmol) 크레아티닌 또는 24시간 소변 단백질 <1g
12. 기대 수명 3개월 이상
13. 환자는 경구용 약물을 복용할 수 있어야 합니다.
14. 코르티코스테로이드를 받는 참가자는 프로토콜 요법을 시작하기 최소 4주 전에 복용량이 안정적이면 계속할 수 있습니다.
15. 참가자는 연구 기간 동안 또는 연구 치료의 마지막 투여 후 90일 동안 헌혈하지 않는다는 데 동의해야 합니다.

16. 여성 참가자는 가임기인 경우 연구 치료를 받기 전 7일 이내에 음성 혈청 임신 검사를 받았고 연구 치료의 마지막 투여 후 180일 동안 스크리닝에서 임신으로 이어질 수 있는 활동을 삼가는 데 동의하거나 가임 중인 경우 잠재적인. 비가임 가능성은 다음과 같이 정의됩니다(의학적 이유 외).

    • 45세 이상이고 1년 이상 월경을 하지 않은 사람
    • 자궁절제술 및 난소절제술의 병력 없이 2년 미만 동안 무월경인 환자는 스크리닝 평가에서 폐경 후 범위의 난포 자극 호르몬 수치를 가져야 합니다 a. 자궁 적출술 후, 양측 난소 절제술 후 또는 난관 결찰 후. 문서화된 자궁절제술 또는 난소절제술은 실제 절차의 의료 기록으로 확인하거나 초음파로 확인해야 합니다. 난관 결찰은 실제 절차의 의료 기록으로 확인되어야 합니다. 그렇지 않으면 환자는 스크리닝 방문부터 연구 치료의 마지막 투약 후 180일까지 연구 전반에 걸쳐 2개의 적절한 차단 방법을 기꺼이 사용해야 합니다. 참고: 금욕이 환자에게 확립되고 선호되는 피임법인 경우 금욕이 허용됩니다.
17. 참가자는 연구 기간 동안 또는 연구 치료의 마지막 투여 후 180일 동안 모유 수유를 하지 않는 데 동의해야 합니다.
18. 남성 참가자는 연구 치료의 첫 번째 용량부터 연구 치료의 마지막 용량 후 180일까지 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의합니다. 참고: 금욕이 환자에게 확립되고 선호되는 피임법인 경우 금욕이 허용됩니다.
19. 참가자는 연구 절차를 이해할 수 있어야 하며 서면 동의서를 제공하여 연구 참여에 동의해야 합니다.

제외 기준:

1. 참가자는 중재적 임상 시험에 동시에 등록해서는 안 됩니다.
2. 연구 시작 전 8주 이내의 대수술, 개복 생검 또는 심각한 외상성 손상 및 포함 시 완전한 상처 치유
3. 참가자는 프로토콜 요법을 시작하기 전에 ≤ 4주 또는 조사 약물의 최소 5 반감기 미만의 시간 간격(둘 중 더 짧은 기간) 내에 조사 요법을 받은 적이 없어야 합니다.
4. 백금 치료를 받는 동안 또는 백금 함유 요법 완료 후 2개월 이내에 진행되었습니다. II상에 포함된 환자에게만 적용되는 제외 기준.
5. 연구 약물의 첫 투여 전 4주 이내의 뼈 또는 뇌 전이에 대한 방사선 요법. 연구 약물의 첫 투여 전 4주 이내의 기타 외부 방사선. 이전 방사선 요법으로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
6. 참가자는 니라파립 또는 카보잔티닙 성분 또는 부형제에 알려진 과민증이 없어야 합니다.
7. 참가자는 프로토콜 요법을 시작하기 4주 전에 수혈(혈소판 또는 적혈구)을 받은 적이 없어야 합니다.
8. 참가자는 프로토콜 요법을 시작하기 전 4주 이내에 콜로니 자극 인자(예: 과립구 콜로니 자극 인자, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 또는 재조합 에리스로포이에틴)를 투여받지 않았어야 합니다.
9. 참가자는 4주 넘게 지속되고 가장 최근 치료와 관련된 이전 화학 요법으로 인해 알려진 등급 3 또는 4의 빈혈, 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증이 있었습니다.
10. 골수이형성 증후군(MDS)의 알려진 병력 또는 MDS/급성 골수성 백혈병(AML) 진단 위험이 있는 치료 전 세포유전학적 검사 결과
11. 불안정한 전신 질환 또는 통제되지 않는 활동성 감염
12. 치료를 필요로 하는 모든 동시 활성 악성 종양(피부의 기저 또는 편평 세포 암종, 자궁 경부의 상피내 암종 또는 연구 시작 전 > 3년에 근치적으로 치료된 악성 종양 제외)
13. 알려진 제어되지 않는 증상이 있는 뇌 또는 연수막 전이 또는 두개골 경막외 질환; 이전에 치료받은 뇌 전이가 있고 >4주 동안 안정적인 용량의 코르티코스테로이드 및/또는 항경련제를 사용하거나 그러한 약물을 필요로 하지 않는 피험자가 적격입니다. 적격성을 확인하기 위해 기본 뇌 스캔이 필요하지 않습니다.
14. 조절되지 않는 고혈압
15. 중대한 심혈관 질환, 임상적으로 관련된 심장 부정맥, 무작위 배정 전 6개월 이내의 불안정 협심증 또는 심근 경색, 울혈성 심부전 > New York Heart Association (NYHA) III, 중증 말초 혈관 질환, QT 연장 >470msec, 임상적으로 유의한 심낭 삼출
16. 교정된 QT를 연장하고 사용을 중단할 수 없는 병용 약물을 받는 경우
17. 와파린 또는 와파린 관련 제제, 헤파린, 트롬빈 ​​또는 인자 Xa 억제제 또는 항혈소판제(예: 클로피도그렐)와 같은 항응고제를 치료 용량으로 병용 치료. 저용량 아스피린(≤ 100mg/일), 저용량 와파린(≤ 1mg/일) 및 예방적 저분자량 헤파린(LMWH)이 허용됩니다.
18. 프로트롬빈 시간(PT)/국제 표준화 비율(INR) 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 검사 ≥1.3 x ULN, 연구 치료제의 첫 투여 전 7일 이내

19. 연구 약물 투여 전 6개월 이내에 다음을 포함하는 중대한 혈전색전증 또는 혈관 장애:

    • 증상이 있는 폐색전증
    • 뇌혈관 사고
    • 말초 동맥 허혈 > 2등급
    • 관상 동맥 또는 말초 동맥 우회 이식편

20. 피험자는 연구 치료의 첫 번째 투여 전 3개월 이내에 다음 중 하나를 경험했습니다.

    • 임상적으로 의미 있는 토혈 또는 위장관 출혈
    • 임상적으로 의미 있는 객혈
21. 조사자의 의견에 따라 연구 약물의 적절한 흡수를 방해하는 모든 흡수 장애 문제
22. 환자는 탈모증 및 기타 비임상적으로 유의한 부작용을 제외한 모든 이전 요법으로 인한 독성으로부터 기준선 또는 CTCAE ≤ 등급 1로 회복되지 않았습니다.
23. 장기 이식의 역사
24. 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 동시에 보상되지 않은 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능 장애
25. 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 감염
26. 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내의 심각한 치유되지 않는 상처/궤양/골절

27. 다음을 포함하는 천공 또는 누공 형성의 높은 위험과 관련된 위장 장애 특히:

    • 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내에 다음 중 임의의 것: 위장 점막을 침범하는 복강내 종양/전이, 활동성 소화성 궤양 질환, 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론병 포함), 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 충수염
    • 연구 치료의 첫 번째 투여 전 6개월 이내에 다음 중 임의의 것: 복부 누공, 위장관 천공, 장 폐쇄 또는 위출구 폐쇄 또는 복강내 농양의 병력
28. 강력한 사이토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A, 폴리펩티드 4(CYP3A4) 유도제(예: 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바르비탈 및 세인트 존스 워트)의 만성 병용 치료