ECT-Pembrolizumab 在具有浅表或浅表和内脏转移的不可切除黑色素瘤患者中的应用

纳入标准：

1. 具有经组织学证实的晚期黑色素瘤 III b/c 或 IV 期，至少具有以下浅表病变：如果直径 < 1 cm，则有 5 个病变；如果直径 > 1 cm，则有 3 个病变。
2. 可能接受过包括 CT、抗 CTLA4 或抗 BRAF/抗 MEK 治疗在内的既往治疗，或者未接受过治疗。
3. 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意。
4. 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
5. 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。
6. 愿意提供来自新获得的肿瘤病变核心或切除活检的组织。 新获得的样本定义为在第 1 天开始治疗前最多 6 周（42 天）获得的标本。无法为其提供新获得样本的受试者（例如 无法访问或存在安全问题）只有在申办者同意的情况下才能提交存档样本。
7. ECOG 体能量表的体能状态 ≤ 2。 （可以走动，能够自理，但不能进行任何工作活动。 起床时间大约占醒着时间的 50% 以上。）
8. 展示足够的器官功能，如定义

9. 进行基线全身 CT 扫描（如果怀疑有脑转移，则进行脑部 MRI）

   1. 如果先前接受过治疗并且证明脑损伤稳定或不活动，则允许患有脑转移的患者参加。 有脑转移病史的患者需要在筛选/基线访问（访问 1）之前至少 60 天（2 个月）进行基线前脑部 MRI，以便与筛选（访问 1）MRI 进行比较。 禁忌 MRI 的患者将接受头部 CT。 通过比较基线前和筛选/基线 MRI/CT 结果来确定稳定/非活动性疾病。
   2. 在筛选/基线时出现脑转移且之前没有已知的脑部受累并且在筛选/基线前至少 60 天（2 个月）没有进行脑部 MRI/CT 检查的患者被视为筛选失败，并将被排除在研究登记之外。
10. 有黑色素瘤的皮肤或皮下转移，可使用一次性无菌 CLINIPORATOR™ 电极（如果直径 <1 cm 则有 5 个病灶，如果直径 >1 cm 则有 3 个病灶）应用电脉冲。 对于出现超过 7 个病灶的患者，最大直径小于 10 至 30 毫米的病灶将被视为 RECIST 标准和研究目的的“目标”病灶。 其他人将被记录和监控，但不会被视为目标。
11. 有明确需要姑息治疗的病变[例如，有症状的（出血、引流、疼痛）、毁容或对患者造成痛苦]。
12. 参加研究前三 (3) 周的无治疗期。 注意：接受不相关现有病症伴随治疗的患者有资格入组。
13. 预期寿命> 3个月。
14. 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
15. 有生育能力的女性受试者（第 5.7.2 节）必须愿意在研究过程中使用第 5.7.2 节 - 避孕中概述的适当避孕方法，直至最后一次研究药物给药后 120 天。 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。
16. 有生育能力的男性受试者（第 5.7.1 节）必须同意使用第 5.7.1 节中概述的适当避孕方法- 避孕，从第一剂研究治疗开始到最后一剂研究治疗后 120 天。 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

排除标准：

1. 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备，或正在进行任何黑色素瘤治疗或任何非研究抗癌治疗或免疫抑制剂。
2. 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
3. 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
4. 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏或已知对博来霉素过敏。
5. 已接受终生累计剂量超过 250 mg/m2 的博来霉素
6. 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。

7. 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或者由于先前使用的药物导致的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。

   • 注意：患有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
   • 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
8. 患者在第一次研究药物给药前 5 年内有恶性肿瘤病史（研究中正在治疗的疾病除外）。 这应排除充分治疗的 1 期或 2 期皮肤基底/鳞状细胞癌、宫颈或乳腺癌原位癌或其他原位癌。 与默克公司讨论后可以考虑缩短间隔时间。
9. 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 14 天未使用类固醇。 该例外不包括无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎。
10. 有癫痫症。
11. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
12. 有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
13. 有需要全身治疗的活动性感染。
14. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
15. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
16. 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
17. 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗。
18. 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
19. 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
20. 患有原发性眼部黑色素瘤
21. 非皮肤/皮下有症状或快速进展的转移
22. 心律失常[例如，显着的室性心律失常，如持续性室性心动过速和/或心室颤动；严重的传导障碍如房室传导阻滞 2 和 3、窦房传导阻滞]
23. 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。