APX005M 联合 Nivolumab 和 Cabiralizumab 治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌或肾细胞癌

纳入标准：

必须有以下诊断之一：

黑色素瘤：不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤，无论 BRAF 状态如何，具有组织学或细胞学确认。

RCC：无论组织学亚型如何，组织学或细胞学记录的局部晚期不可切除或转移性 RCC

NSCLC：组织学或细胞学记录的局部晚期或转移性（即 IIIB 期不符合根治性放化疗、IV 期或复发）NSCLC。 已知携带 ALK 重排或已知对 FDA 批准的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 敏感的 EGFR 突变的患者只有在经历疾病进展（治疗期间或治疗后）或对 FDA 批准的 ALK TKI 或 EGFR TKI 不耐受后才有资格，分别。 携带继发性 EGFR T790M 肿瘤的经 TKI 治疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者必须既往接受过奥希替尼治疗。 克唑替尼治疗的 ALK 重排 NSCLC 患者必须接受过下一代 ALK 抑制剂。

其他纳入标准：

1. 活检证实转移性黑色素瘤、NSCLC 或 RCC，其疾病在先前含有 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂的治疗方案中进展，且未进行干预治疗。
2. 至少有 1 个疾病部位必须可及，以便为肿瘤组织提供重复活检。 这个部位可以是目标病变，只要它不会被活检程序变得无法测量。
3. 年龄≥18岁，能够理解并签署知情同意书。
4. ECOG 体能状态 < 2。
5. 任何数量的先前治疗。 其他既往全身治疗必须在研究药物给药前至少 4 周给药；例外情况是小分子抑制剂，必须在研究药物开始前至少 2 周或药物的五个半衰期后停药，以较短者为准。
6. 预期寿命至少6个月。
7. 允许有先前治疗过的脑转移病史，前提是它们至少稳定 4 周。
8. 愿意在开始治疗之前和第五个周期之前接受强制性肿瘤活检。
9. 愿意提供档案标本块（如果有）用于研究。
10. 患者必须具有正常的器官和骨髓功能（如第 3.2.2 节所述）。
11. 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 24 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
12. 有生育能力的女性受试者应愿意使用高效避孕药（激素或宫内节育器）或进行手术绝育，或在最后一次服用研究药物后至少 5 个月内停止异性恋活动。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。
13. 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究药物后至少 7 个月使用适当的避孕方法。

14. 根据 RECIST v1.1 标准，患者必须在基线时通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 至少有一个可测量的病变。

    A。位于先前照射区域或接受其他局部区域治疗的区域中的肿瘤部位不被认为是可测量的，除非已证明病变进展。 活检部位必须与用于疗效评估的目标病灶不同。

15. 允许事先进行局灶性放疗。 必须在第 1 天研究前至少 4 周完成对大脑、肺部或肠道部位的放疗。 对于接受过骨骼、软组织或其他部位放疗的患者，在研究第 1 天之前没有时间限制。 研究药物首次给药前 8 周内未服用放射性药物（锶、钐）。
16. 需要全身麻醉的既往手术必须在研究药物首次给药前至少 1 周完成。 需要局部/硬膜外麻醉的手术必须在研究药物首次给药前至少 72 小时完成，并且患者应该已经康复。

排除标准：

1. 未经治疗的脑转移。

2. 在研究第 1 天之前的 4 周内接受过先前的免疫治疗或化疗的患者，或因先前施用的药剂而未从不良事件中恢复（即≤ 1 级或基线）的患者将被排除在外。 例外情况是靶向治疗必须在研究第 1 天前至少 2 周或 5 个半衰期后完成，以较短者为准。既往接受过 ipilimumab 的患者必须在至少 4 周前接受最后一次剂量学习第一天。

   1. 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
   2. 注：未恢复到≤1级的毒性符合实验室参数纳入要求的允许。
3. 之前曾接受过任何其他 CSF1R 抑制剂或 CD40 激动剂的治疗
4. 不允许在入组时使用皮质类固醇来控制与免疫相关的不良事件，并且以前需要皮质类固醇来控制症状的患者必须停用类固醇至少 2 周。 允许使用低剂量类固醇（≤10 mg 泼尼松或等效物）作为皮质类固醇替代疗法治疗原发性或继发性肾上腺功能不全。
5. 尚未从先前治疗引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线），临床上不显着的不良事件除外，例如脱发、临床上不显着的实验室异常、临床上不显着的皮疹和 2 级神经病变。
6. 3-4 级神经或心脏毒性或危及生命的肝毒性的病史，对既往抗 PD-1/抗 PDL1 单药治疗的类固醇反应不佳。
7. 软脑膜疾病的存在。
8. 患有与过去一年需要全身治疗的免疫检查点抑制剂无关的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
9. 怀孕或哺乳。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 由于使用 nivolumab、cabiralizumab 或 APX005M 治疗母亲继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲参加该试验，则必须停止母乳喂养。
10. 患者可能未接受任何其他研究药物，并且可能未参与研究药物的研究或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
11. 并发病症（包括内科疾病，例如需要静脉注射抗生素治疗的活动性感染或存在实验室异常）或既往病史，如果他/她接受研究药物治疗或混淆解释研究数据的能力的医疗状况。
12. 除了正在研究的那些之外，并发的活动性恶性肿瘤。
13. 活动性（非感染性）肺炎。
14. 患有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV) 急性或慢性感染。
15. 在第一次试验治疗前 30 天内接受过活疫苗接种。
16. 在第 1 周期第 1 天之前的 3 个月内有心肌梗塞或不稳定型心绞痛的病史。
17. 囚犯或被强制拘留的对象
18. 当前或历史上有临床意义的肌肉疾病（例如肌炎）、近期未解决的肌肉损伤或任何已知会升高血清 CK 水平的情况
19. 抗药抗体史、对既往生物制剂的严重过敏、过敏或其他输注相关反应
20. 在研究期间同时使用他汀类药物。 然而，在研究药物给药前使用他汀类药物超过 3 个月且处于稳定状态且无 CK 升高的患者可能被允许入组
21. 开放性伤口和活动性皮肤感染
22. Ib 期剂量扩展试验中的葡萄膜黑色素瘤