APX005M Avec nivolumab et cabiralizumab dans le mélanome avancé, le cancer du poumon non à petites cellules ou le carcinome à cellules rénales

Critère d'intégration:

Doit avoir l'un des diagnostics suivants :

Mélanome : Mélanome de stade III ou IV non résécable, quel que soit le statut BRAF, avec confirmation histologique ou cytologique.

RCC : RCC histologique ou cytologiquement documenté, localement avancé non résécable ou métastatique, quel que soit le sous-type histologique

NSCLC : documenté histologiquement ou cytologiquement, localement avancé ou métastatique (c.-à-d. Stade IIIB non éligible à la chimioradiothérapie définitive, stade IV ou récurrent) NSCLC. Les patients connus pour héberger un réarrangement ALK ou une mutation EGFR connue pour être sensibles aux inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) approuvés par la FDA, ne sont éligibles qu'après avoir connu une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance à un ALK TKI ou EGFR TKI approuvé par la FDA, respectivement. Les patients atteints d'un CPNPC mutant EGFR traité par TKI hébergeant la tumeur secondaire EGFR T790M doivent avoir reçu au préalable de l'osimertinib. Les patients atteints d'un CBNPC réarrangé ALK traité par crizotinib doivent avoir reçu un inhibiteur ALK de nouvelle génération.

Critères d'inclusion supplémentaires :

1. Mélanome métastatique prouvé par biopsie, NSCLC ou RCC dont la maladie a progressé sous un régime antérieur contenant un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1, sans traitement intermédiaire.
2. Au moins 1 site de la maladie doit être accessible pour fournir des biopsies répétées pour le tissu tumoral. Ce site peut être une lésion cible tant qu'il ne sera pas rendu non mesurable par la procédure de biopsie.
3. Âge ≥18 ans, capable de comprendre et de signer le formulaire de consentement éclairé.
4. Statut de performance ECOG < 2.
5. N'importe quel nombre de traitements antérieurs. Les autres thérapies systémiques antérieures doivent avoir été administrées au moins 4 semaines avant l'administration des médicaments à l'étude ; l'exception à cela concerne les inhibiteurs à petites molécules, qui doivent être arrêtés au moins 2 semaines ou après cinq demi-vies du médicament, selon la plus courte, avant le début des médicaments à l'étude.
6. Espérance de vie d'au moins 6 mois.
7. Un antécédent de métastases cérébrales préalablement traitées est autorisé, à condition qu'elles soient stables depuis au moins 4 semaines.
8. Volonté de subir une biopsie tumorale obligatoire avant le début du traitement et avant le cinquième cycle.
9. Volonté de fournir un bloc de spécimens d'archives, si disponible, pour la recherche.
10. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle (comme indiqué à la section 3.2.2).
11. - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 24 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
12. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une contraception hautement efficace (hormonale ou DIU) ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant une période d'au moins 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
13. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à au moins 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

14. Les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable au départ par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon les critères RECIST v1.1.

    un. Les sites tumoraux situés dans une zone préalablement irradiée, ou dans une zone soumise à une autre thérapie loco-régionale, ne sont pas considérés comme mesurables sauf si une progression de la lésion a été démontrée. Les sites de biopsie doivent être distincts des lésions cibles utilisées pour l'évaluation de l'efficacité.

15. Une radiothérapie focale préalable est autorisée. La radiothérapie aux sites cérébraux, pulmonaires ou intestinaux doit être terminée au moins 4 semaines avant le jour 1 de l'étude. Il n'y a aucune restriction de temps avant le jour 1 de l'étude pour les patients qui ont reçu une radiothérapie sur les os, les tissus mous ou d'autres sites. Aucun radiopharmaceutique (strontium, samarium) dans les 8 semaines précédant la première dose d'administration du médicament à l'étude.
16. Une chirurgie antérieure nécessitant une anesthésie générale doit être terminée au moins 1 semaine avant la première dose d'administration du médicament à l'étude. La chirurgie nécessitant une anesthésie locale/péridurale doit être terminée au moins 72 heures avant la première dose d'administration du médicament à l'étude et les patients doivent avoir récupéré.

Critère d'exclusion:

1. Métastases cérébrales non traitées.

2. Un patient qui a déjà reçu une immunothérapie ou une chimiothérapie, dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude, ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré sera exclu. L'exception est le traitement ciblé qui doit avoir été complété au moins 2 semaines ou après 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, avant le jour 1 de l'étude. Les patients qui ont déjà reçu de l'ipilimumab doivent avoir reçu leur dernière dose au moins 4 semaines avant pour étudier le jour 1.

   1. Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
   2. Remarque : La toxicité qui n'a pas récupéré à ≤ Grade 1 est autorisée si elle répond aux exigences d'inclusion pour les paramètres de laboratoire.
3. A déjà reçu un traitement avec tout autre inhibiteur du CSF1R ou agoniste du CD40
4. L'utilisation de corticostéroïdes pour contrôler les événements indésirables liés au système immunitaire lors de l'inscription ne sera pas autorisée, et les patients qui avaient auparavant besoin de corticostéroïdes pour le contrôle des symptômes doivent être sans stéroïdes pendant au moins 2 semaines. L'utilisation de stéroïdes à faible dose (≤ 10 mg de prednisone ou équivalent) comme corticothérapie substitutive pour l'insuffisance surrénalienne primaire ou secondaire est autorisée.
5. N'a pas récupéré (c'est-à-dire, ≤ Grade 1 ou au départ) des effets indésirables dus aux traitements antérieurs, à l'exception des effets indésirables cliniquement insignifiants tels que l'alopécie, les anomalies de laboratoire cliniquement insignifiantes, les éruptions cutanées cliniquement insignifiantes et la neuropathie de grade 2.
6. Antécédents de toxicité neurologique ou cardiaque de grade 3-4 ou de toxicité hépatique potentiellement mortelle répondant mal aux stéroïdes avec une monothérapie anti-PD-1/anti-PDL1 antérieure.
7. Présence d'une maladie leptoméningée.
8. A une maladie auto-immune active non liée à l'utilisation d'inhibiteurs de point de contrôle immunitaire qui a nécessité un traitement systémique au cours de l'année écoulée (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
9. Grossesse ou allaitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par nivolumab, cabiralizumab ou APX005M, l'allaitement doit être interrompu si la mère est inscrite à cet essai.
10. Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux et peuvent ne pas avoir participé à une étude d'un agent expérimental ou utiliser un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
11. Soit une affection concomitante (y compris une maladie médicale, telle qu'une infection active nécessitant un traitement avec des antibiotiques intraveineux ou la présence d'anomalies de laboratoire) ou des antécédents d'une affection antérieure qui expose le patient à un risque inacceptable s'il était traité avec le médicament à l'étude ou un condition médicale qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude.
12. Malignités actives concomitantes en plus de celles étudiées.
13. Pneumopathie active (non infectieuse).
14. A une infection aiguë ou chronique connue du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B (VHB) ou de l'hépatite C (VHC).
15. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
16. Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 3 mois précédant le cycle 1, jour 1.
17. Prisonniers ou sujets en détention obligatoire
18. Troubles musculaires cliniquement significatifs actuels ou antérieurs (par exemple, myosite), blessure musculaire récente non résolue ou toute condition connue pour élever les taux sériques de CK
19. Antécédents d'anticorps anti-médicament, réaction allergique grave, anaphylactique ou autre réaction liée à la perfusion à un agent biologique antérieur
20. Utilisation concomitante de statines pendant l'étude. Cependant, un patient utilisant des statines pendant plus de 3 mois avant l'administration du médicament à l'étude et dans un état stable sans augmentation de la CK peut être autorisé à s'inscrire
21. Plaies ouvertes et infections cutanées actives
22. Mélanome uvéal dans l'essai d'extension de dose de phase Ib