APX005M Con nivolumab e cabiralizumab nel melanoma avanzato, carcinoma polmonare non a piccole cellule o carcinoma renale

Criterio di inclusione:

Deve avere una delle seguenti diagnosi:

Melanoma: melanoma in stadio III o IV non resecabile, indipendentemente dallo stato BRAF, con conferma istologica o citologica.

RCC: carcinoma istologico o citologico documentato, localmente avanzato, non resecabile o metastatico, indipendentemente dal sottotipo istologico

NSCLC: documentato istologicamente o citologicamente, localmente avanzato o metastatico (es. NSCLC stadio IIIB non eleggibile per chemioradioterapia definitiva, stadio IV o ricorrente). I pazienti noti per ospitare un riarrangiamento ALK o una mutazione EGFR noti per essere sensibili agli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) approvati dalla FDA, sono idonei solo dopo aver manifestato progressione della malattia (durante o dopo il trattamento) o intolleranza a un TKI ALK approvato dalla FDA o EGFR TKI, rispettivamente. I pazienti con NSCLC mutante EGFR trattato con TKI che ospita il tumore secondario EGFR T790M devono aver ricevuto in precedenza osimertinib. I pazienti con NSCLC riarrangiato ALK trattati con crizotinib devono aver ricevuto un inibitore ALK di nuova generazione.

Ulteriori criteri di inclusione:

1. Melanoma metastatico comprovato da biopsia, NSCLC o RCC la cui malattia è progredita con un precedente regime contenente un inibitore PD-1 o PD-L1, senza intervento terapeutico.
2. Almeno 1 sito della malattia deve essere accessibile per fornire biopsie ripetute per il tessuto tumorale. Questo sito può essere una lesione bersaglio purché non venga reso non misurabile dalla procedura di biopsia.
3. Età ≥18, in grado di comprendere e firmare il modulo di consenso informato.
4. Stato delle prestazioni ECOG < 2.
5. Qualsiasi numero di trattamenti precedenti. Altre terapie sistemiche precedenti devono essere state somministrate almeno 4 settimane prima della somministrazione dei farmaci in studio; l'eccezione a questo sono gli inibitori di piccole molecole, che devono essere interrotti almeno 2 settimane o dopo cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima dell'inizio dei farmaci in studio.
6. Aspettativa di vita di almeno 6 mesi.
7. È consentita una storia di metastasi cerebrali precedentemente trattate, a condizione che siano stabili da almeno 4 settimane.
8. Disponibilità a sottoporsi a biopsia tumorale obbligatoria prima dell'inizio della terapia e prima del quinto ciclo.
9. Disponibilità a fornire un blocco di campioni d'archivio, se disponibile, per la ricerca.
10. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo (come indicato nella Sezione 3.2.2).
11. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 24 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
12. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare una contraccezione altamente efficace (ormonale o IUD) o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per un periodo di almeno 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
13. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino ad almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

14. I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile al basale mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) secondo i criteri RECIST v1.1.

    UN. I siti tumorali situati in un'area precedentemente irradiata, o in un'area sottoposta ad altra terapia loco-regionale, non sono considerati misurabili a meno che non sia stata dimostrata la progressione della lesione. I siti per la biopsia devono essere distinti dalle lesioni bersaglio utilizzate per la valutazione dell'efficacia.

15. È consentita una precedente radioterapia focale. Le radiazioni ai siti cerebrali, polmonari o intestinali devono essere completate almeno 4 settimane prima del giorno 1 dello studio. Non ci sono limiti di tempo prima del Giorno 1 dello studio per i pazienti che hanno ricevuto radiazioni su ossa, tessuti molli o altri siti. Nessun radiofarmaco (stronzio, samario) entro 8 settimane prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio.
16. Gli interventi chirurgici precedenti che richiedono l'anestesia generale devono essere completati almeno 1 settimana prima della prima dose di somministrazione del farmaco oggetto dello studio. L'intervento chirurgico che richiede l'anestesia locale/epidurale deve essere completato almeno 72 ore prima della prima dose di somministrazione del farmaco oggetto dello studio e i pazienti devono essersi ripresi.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi cerebrali non trattate.

2. Un paziente che ha avuto una precedente terapia immunitaria o chemioterapia, entro 4 settimane prima del Giorno 1 dello studio, o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente precedentemente somministrato sarà escluso. L'eccezione è la terapia mirata che deve essere stata completata almeno 2 settimane o dopo 5 emivite, che è sempre più breve, prima del giorno 1 dello studio. I pazienti che hanno ricevuto ipilimumab in precedenza devono aver ricevuto l'ultima dose non meno di 4 settimane prima studiare Giorno 1.

   1. Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
   2. Nota: la tossicità che non è tornata a ≤ Grado 1 è consentita se soddisfa i requisiti di inclusione per i parametri di laboratorio.
3. Ha avuto un precedente trattamento con qualsiasi altro inibitore CSF1R o agonista CD40
4. L'uso di corticosteroidi per controllare gli eventi avversi correlati al sistema immunitario al momento dell'arruolamento non sarà consentito e i pazienti che in precedenza richiedevano corticosteroidi per il controllo dei sintomi devono sospendere gli steroidi per almeno 2 settimane. È consentito l'uso di steroidi a basso dosaggio (≤10 mg di prednisone o equivalente) come terapia sostitutiva con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica primaria o secondaria.
5. Non si è ripreso (cioè ≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a trattamenti precedenti, ad eccezione di eventi avversi clinicamente non significativi come alopecia, anomalie di laboratorio clinicamente non significative, rash clinicamente non significativo e neuropatia di grado 2.
6. Storia di tossicità neurologica o cardiaca di grado 3-4 o tossicità epatica pericolosa per la vita scarsamente responsiva agli steroidi con precedente monoterapia anti-PD-1/anti-PDL1.
7. Presenza di malattia leptomeningea.
8. Ha una malattia autoimmune attiva non correlata all'uso di inibitori del checkpoint immunitario che ha richiesto un trattamento sistemico nell'ultimo anno (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
9. Gravidanza o allattamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con nivolumab, cabiralizumab o APX005M, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è arruolata in questo studio.
10. I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali e potrebbero non aver partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizzare un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
11. Una condizione concomitante (inclusa una malattia medica, come un'infezione attiva che richiede un trattamento con antibiotici per via endovenosa o la presenza di anomalie di laboratorio) o una storia di una condizione precedente che espone il paziente a un rischio inaccettabile se fosse trattato con il farmaco in studio o un condizione medica che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
12. Neoplasie concomitanti e attive in aggiunta a quelle in fase di studio.
13. Polmonite attiva (non infettiva).
14. Ha una nota infezione acuta o cronica da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B (HBV) o epatite C (HCV).
15. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
16. Storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 3 mesi precedenti al Ciclo 1, Giorno 1.
17. Detenuti o soggetti sottoposti a carcerazione coatta
18. Attualità o anamnesi di disturbi muscolari clinicamente significativi (ad es. miosite), lesione muscolare recente irrisolta o qualsiasi condizione nota per elevare i livelli sierici di CK
19. Anamnesi di anticorpi anti-farmaco, reazioni allergiche gravi, anafilattiche o altre reazioni correlate all'infusione a un precedente agente biologico
20. Uso concomitante di statine durante lo studio. Tuttavia, un paziente che utilizza statine per oltre 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio e in uno stato stabile senza aumento della CK può essere autorizzato ad arruolarsi
21. Ferite aperte e infezioni cutanee attive
22. Melanoma uveale nello studio di espansione della dose di fase Ib