APX005M com Nivolumab e Cabiralizumab em Melanoma Avançado, Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas ou Carcinoma de Células Renais

Critério de inclusão:

Deve ter um dos seguintes diagnósticos:

Melanoma: Melanoma irressecável em estágio III ou IV, independentemente do status BRAF, com confirmação histológica ou citológica.

RCC: RCC histológico ou citologicamente documentado, irressecável localmente avançado ou metastático, independentemente do subtipo histológico

NSCLC: Histológico ou citologicamente documentado, localmente avançado ou metastático (i.e. Estágio IIIB não elegível para quimiorradioterapia definitiva, estágio IV ou recorrente) NSCLC. Pacientes com rearranjo de ALK ou mutação de EGFR conhecidos por serem sensíveis a inibidores de tirosina quinase (TKI) aprovados pela FDA, só são elegíveis após apresentarem progressão da doença (durante ou após o tratamento) ou intolerância a um ALK TKI ou EGFR TKI aprovados pela FDA, respectivamente. Pacientes com NSCLC mutante de EGFR tratado com TKI abrigando o tumor secundário EGFR T790M devem ter recebido osimertinibe previamente. Pacientes com CPNPC com rearranjo de ALK tratado com crizotinibe devem ter recebido um inibidor de ALK de próxima geração.

Critérios adicionais de inclusão:

1. Melanoma metastático comprovado por biópsia, NSCLC ou RCC cuja doença progrediu em um regime anterior contendo um inibidor de PD-1 ou PD-L1, sem intervenção terapêutica.
2. Pelo menos 1 local da doença deve estar acessível para fornecer biópsias repetidas para tecido tumoral. Este local pode ser uma lesão-alvo, desde que não se torne não mensurável pelo procedimento de biópsia.
3. Idade ≥18 anos, capaz de entender e assinar o termo de consentimento informado.
4. Estado de desempenho ECOG < 2.
5. Qualquer número de tratamentos anteriores. Outras terapias sistêmicas anteriores devem ter sido administradas pelo menos 4 semanas antes da administração dos medicamentos do estudo; a exceção a isso são os inibidores de moléculas pequenas, que devem ser interrompidos pelo menos 2 semanas ou após cinco meias-vidas da droga, o que for menor, antes do início das drogas do estudo.
6. Expectativa de vida de pelo menos 6 meses.
7. Uma história de metástases cerebrais previamente tratadas é permitida, desde que sejam estáveis ​​por pelo menos 4 semanas.
8. Vontade de se submeter a biópsia tumoral obrigatória antes do início da terapia e antes do quinto ciclo.
9. Disposição para fornecer um bloco de amostra de arquivo, se disponível, para pesquisa.
10. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula (conforme descrito na Seção 3.2.2).
11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou gravidez sérica negativa dentro de 24 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
12. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar uma contracepção altamente eficaz (hormonal ou DIU) ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual por um período de pelo menos 5 meses após a última dose do medicamento do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
13. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método adequado de contracepção começando com a primeira dose da terapia do estudo até pelo menos 7 meses após a última dose do medicamento do estudo.

14. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável no início do estudo por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) de acordo com os critérios RECIST v1.1.

    a. Sítios tumorais situados em área previamente irradiada, ou em área submetida a outra terapia locorregional, não são considerados mensuráveis, a menos que tenha sido demonstrada progressão da lesão. Os locais para biópsia devem ser distintos das lesões-alvo usadas para avaliação de eficácia.

15. Radioterapia focal prévia é permitida. A radiação para locais cerebrais, pulmonares ou intestinais deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes do dia 1 do estudo. Não há restrição de tempo antes do Dia 1 do estudo para pacientes que receberam radiação no osso, tecido mole ou outros locais. Nenhum radiofármaco (estrôncio, samário) dentro de 8 semanas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo.
16. A cirurgia anterior que requer anestesia geral deve ser concluída pelo menos 1 semana antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo. A cirurgia que requer anestesia local/peridural deve ser concluída pelo menos 72 horas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado.

Critério de exclusão:

1. Metástases cerebrais não tratadas.

2. Um paciente que recebeu terapia imunológica ou quimioterapia anterior, dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do estudo, ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente será excluído. A exceção é a terapia direcionada que deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas ou após 5 meias-vidas, o que for menor, antes do dia 1 do estudo. para estudar dia 1.

   1. Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
   2. Nota: A toxicidade que não recuperou para ≤ Grau 1 é permitida se atender aos requisitos de inclusão para parâmetros laboratoriais.
3. Teve tratamento anterior com qualquer outro inibidor de CSF1R ou agonista de CD40
4. O uso de corticosteroides para controlar eventos adversos relacionados ao sistema imunológico na inscrição não será permitido, e os pacientes que anteriormente precisaram de corticosteroides para controle dos sintomas devem ficar sem esteroides por pelo menos 2 semanas. O uso de esteroides em baixa dose (≤10 mg de prednisona ou equivalente) como terapia de reposição de corticosteroides para insuficiência adrenal primária ou secundária é permitido.
5. Não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou no início) de eventos adversos devido a tratamentos anteriores, com exceção de eventos adversos clinicamente insignificantes, como alopecia, anormalidades laboratoriais clinicamente insignificantes, erupção cutânea clinicamente insignificante e neuropatia de Grau 2.
6. História de toxicidade cardíaca ou neurológica de grau 3-4 ou toxicidade hepática com risco de vida, pouco responsiva a esteróides com monoterapia anti-PD-1/anti-PDL1 anterior.
7. Presença de doença leptomeníngea.
8. Tem doença autoimune ativa não relacionada ao uso de inibidores do checkpoint imunológico que exigiu tratamento sistêmico no último ano (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
9. Gravidez ou amamentação. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com nivolumab, cabiralizumab ou APX005M, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe estiver inscrita neste estudo.
10. Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental e podem não ter participado de um estudo de um agente experimental ou usado um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento.
11. Uma condição concomitante (incluindo doença médica, como infecção ativa que requer tratamento com antibióticos intravenosos ou a presença de anormalidades laboratoriais) ou história de uma condição anterior que coloca o paciente em risco inaceitável se ele/ela foi tratado com o medicamento do estudo ou um condição médica que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
12. Malignidades ativas concomitantes, além daquelas que estão sendo estudadas.
13. Pneumonite ativa (não infecciosa).
14. Tem uma infecção aguda ou crônica conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Hepatite B (HBV) ou Hepatite C (HCV).
15. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
16. História de infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 3 meses antes do Ciclo 1, Dia 1.
17. Prisioneiros ou sujeitos que se encontrem em detenção compulsória
18. Atual ou histórico de distúrbios musculares clinicamente significativos (por exemplo, miosite), lesão muscular recente não resolvida ou qualquer condição conhecida por elevar os níveis séricos de CK
19. História de anticorpos antimedicamentos, reação alérgica grave, anafilática ou outra reação relacionada à infusão a um agente biológico anterior
20. Uso concomitante de estatinas durante o estudo. No entanto, um paciente em uso de estatinas por mais de 3 meses antes da administração do medicamento do estudo e em estado estável sem aumento de CK pode ser autorizado a se inscrever
21. Feridas abertas e infecções cutâneas ativas
22. Melanoma uveal no estudo de expansão de dose da Fase Ib