APX005M с ниволумабом и кабирализумабом при распространенной меланоме, немелкоклеточном раке легкого или почечно-клеточном раке

Критерии включения:

Должен иметь один из следующих диагнозов:

Меланома: нерезектабельная меланома стадии III или стадии IV, независимо от статуса BRAF, с гистологическим или цитологическим подтверждением.

ПКР: Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный неоперабельный или метастатический ПКР, независимо от гистологического подтипа.

НМРЛ: подтвержденный гистологически или цитологически, местнораспространенный или метастатический (т.е. Стадия IIIB не подходит для радикальной химиолучевой терапии, стадия IV или рецидивирующий НМРЛ. Пациенты, о которых известно, что у них имеется реаранжировка ALK или мутация EGFR, о которых известно, что они чувствительны к одобренным FDA ингибиторам тирозинкиназы (TKI), подходят только после прогрессирования заболевания (во время или после лечения) или непереносимости одобренных FDA ALK TKI или EGFR TKI, соответственно. Пациенты с НМРЛ с мутантным мутантным геном EGFR и вторичной опухолью EGFR T790M, получавшие лечение ИТК, должны были предварительно получать осимертиниб. Пациенты с НМРЛ с реаранжировкой ALK, получавшие лечение кризотинибом, должны были получать ингибитор ALK нового поколения.

Дополнительные критерии включения:

1. Подтвержденная биопсией метастатическая меланома, НМРЛ или ПКР, заболевание которых прогрессировало на предшествующем режиме, содержащем ингибитор PD-1 или PD-L1, без вмешательства в терапию.
2. По крайней мере, 1 очаг заболевания должен быть доступен для повторной биопсии опухолевой ткани. Этот участок может быть целевым поражением до тех пор, пока процедура биопсии не сделает его неизмеримым.
3. Возраст ≥18 лет, способность понимать и подписывать форму информированного согласия.
4. Состояние производительности ECOG < 2.
5. Любое количество предыдущих процедур. Другие предшествующие системные терапии должны быть проведены по крайней мере за 4 недели до введения исследуемых препаратов; исключением являются низкомолекулярные ингибиторы, прием которых необходимо прекратить по крайней мере за 2 недели или после пяти периодов полураспада препарата, в зависимости от того, что короче, до начала приема исследуемых препаратов.
6. Продолжительность жизни не менее 6 мес.
7. Допускается наличие в анамнезе ранее леченных метастазов в головной мозг при условии, что они стабильны в течение не менее 4 недель.
8. Готовность пройти обязательную биопсию опухоли до начала терапии и перед пятым циклом.
9. Готовность предоставить блок архивных образцов, если таковой имеется, для исследования.
10. У пациентов должна быть нормальная функция органов и костного мозга (как указано в разделе 3.2.2).
11. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 24 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
12. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективную контрацепцию (гормональную или ВМС) или быть хирургически стерильными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение как минимум 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
13. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение как минимум 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

14. Пациенты должны иметь по крайней мере одно измеримое поражение на исходном уровне с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с критериями RECIST v1.1.

    а. Места опухоли, расположенные в ранее облученной области или в области, подвергнутой другой местной терапии, не считаются поддающимися измерению, если не было продемонстрировано прогрессирование поражения. Места для биопсии должны отличаться от целевых поражений, используемых для оценки эффективности.

15. Допускается предварительная фокальная лучевая терапия. Облучение головного мозга, легких или кишечника должно быть завершено не менее чем за 4 недели до начала исследования. День 1. Нет ограничений по времени до первого дня исследования для пациентов, получивших облучение костей, мягких тканей или других участков. Отсутствие радиофармпрепаратов (стронция, самария) в течение 8 недель до введения первой дозы исследуемого препарата.
16. Предшествующая хирургическая операция, требующая общей анестезии, должна быть завершена как минимум за 1 неделю до введения первой дозы исследуемого препарата. Хирургическое вмешательство, требующее местной/эпидуральной анестезии, должно быть завершено не менее чем за 72 часа до введения первой дозы исследуемого препарата, и пациенты должны были выздороветь.

Критерий исключения:

1. Нелеченные метастазы в головной мозг.

2. Пациент, который ранее проходил иммунную терапию или химиотерапию в течение 4 недель до дня 1 исследования или не восстановился (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом, будет исключен. Исключением является таргетная терапия, которая должна быть завершена по крайней мере за 2 недели или после 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до 1-го дня исследования. Пациенты, ранее получавшие ипилимумаб, должны были получить свою последнюю дозу не менее чем за 4 недели до для изучения День 1.

   1. Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала терапии.
   2. Примечание. Токсичность, которая не восстановилась до уровня ≤ 1, допускается, если она соответствует требованиям включения в отношении лабораторных параметров.
3. Ранее лечился любым другим ингибитором CSF1R или агонистом CD40
4. Использование кортикостероидов для контроля нежелательных явлений, связанных с иммунной системой, при включении в исследование не разрешается, и пациенты, которым ранее требовались кортикостероиды для контроля симптомов, должны отказаться от стероидов в течение как минимум 2 недель. Допускается использование низких доз стероидов (≤10 мг преднизолона или эквивалента) в качестве заместительной терапии кортикостероидами при первичной или вторичной недостаточности надпочечников.
5. Не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) побочных эффектов, связанных с предшествующим лечением, за исключением клинически незначительных побочных эффектов, таких как алопеция, клинически незначительные лабораторные отклонения, клинически незначимая сыпь и невропатия 2 степени.
6. История неврологической или сердечной токсичности 3-4 степени или опасной для жизни печеночной токсичности, плохо реагирующей на стероиды с предшествующей монотерапией анти-PD-1/анти-PDL1.
7. Наличие лептоменингеальной болезни.
8. Имеет активное аутоиммунное заболевание, не связанное с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек, которое требовало системного лечения в прошлом году (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
9. Беременность или кормление грудью. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ниволумабом, кабирализумабом или APX005M, грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать включена в это исследование.
10. Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты и не участвовать в исследовании исследуемого агента или использовать исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
11. Либо сопутствующее состояние (включая соматическое заболевание, такое как активная инфекция, требующая лечения внутривенными антибиотиками, либо наличие отклонений в лабораторных показателях), либо предшествующее состояние в анамнезе, которое подвергает пациента неприемлемому риску, если он/она лечился исследуемым препаратом или состояние здоровья, которое мешает способности интерпретировать данные исследования.
12. Сопутствующие активные злокачественные новообразования в дополнение к изучаемым.
13. Активный (неинфекционный) пневмонит.
14. Имеет острую или хроническую инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В (ВГВ) или гепатита С (ВГС).
15. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения.
16. История инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 3 месяцев до цикла 1, день 1.
17. Заключенные или субъекты, находящиеся под принудительным заключением
18. Имеющиеся в настоящее время или в анамнезе клинически значимые мышечные заболевания (например, миозит), недавнее неразрешенное мышечное повреждение или любое состояние, известное как повышение уровня КК в сыворотке крови.
19. Антитела к лекарственным препаратам в анамнезе, тяжелые аллергические, анафилактические или другие инфузионные реакции на предыдущий биологический агент
20. Одновременный прием статинов во время исследования. Тем не менее, пациент, принимающий статины более 3 месяцев до введения исследуемого препарата и имеющий стабильный статус без повышения уровня креатинина, может быть допущен к включению в исследование.
21. Открытые раны и активные кожные инфекции
22. Увеальная меланома в исследовании увеличения дозы фазы Ib