APX005M con nivolumab y cabiralizumab en melanoma avanzado, cáncer de pulmón de células no pequeñas o carcinoma de células renales

Criterios de inclusión:

Debe tener uno de los siguientes diagnósticos:

Melanoma: melanoma no resecable en estadio III o estadio IV, independientemente del estado de BRAF, con confirmación histológica o citológica.

CCR: CCR no resecable o metastásico documentado histológica o citológicamente, localmente avanzado, independientemente del subtipo histológico

NSCLC: documentado histológica o citológicamente, localmente avanzado o metastásico (es decir, Estadio IIIB no apto para quimiorradioterapia definitiva, estadio IV o NSCLC recurrente. Los pacientes que se sabe que albergan un reordenamiento de ALK o una mutación de EGFR que se sabe que son sensibles a los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) aprobados por la FDA, solo son elegibles después de experimentar progresión de la enfermedad (durante o después del tratamiento) o intolerancia a un TKI de ALK o EGFR aprobado por la FDA. respectivamente. Los pacientes con NSCLC mutante de EGFR tratado con TKI que albergan el tumor secundario EGFR T790M deben haber recibido osimertinib antes. Los pacientes con NSCLC con reordenamiento de ALK tratados con crizotinib deben haber recibido un inhibidor de ALK de última generación.

Criterios de inclusión adicionales:

1. Melanoma metastásico, NSCLC o RCC comprobado por biopsia cuya enfermedad ha progresado con un régimen previo que contiene un inhibidor de PD-1 o PD-L1, sin terapia intermedia.
2. Al menos 1 sitio de la enfermedad debe ser accesible para proporcionar biopsias repetidas para el tejido tumoral. Este sitio puede ser una lesión diana siempre que el procedimiento de biopsia no la haga imposible de medir.
3. Edad ≥18 años, capaz de comprender y firmar el formulario de consentimiento informado.
4. Estado funcional ECOG < 2.
5. Cualquier número de tratamientos previos. Se deben haber administrado otras terapias sistémicas previas al menos 4 semanas antes de la administración de los medicamentos del estudio; la excepción a esto son los inhibidores de molécula pequeña, que deben suspenderse al menos 2 semanas o después de cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más corto, antes del inicio de los fármacos del estudio.
6. Esperanza de vida de al menos 6 meses.
7. Se permite el antecedente de metástasis cerebrales previamente tratadas, siempre que se mantengan estables durante al menos 4 semanas.
8. Disposición a someterse a una biopsia tumoral obligatoria antes del inicio de la terapia y antes del quinto ciclo.
9. Voluntad de proporcionar un bloque de muestras de archivo, si está disponible, para la investigación.
10. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula (como se describe en la Sección 3.2.2).
11. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 24 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
12. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo altamente efectivo (hormonal o DIU) o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de la actividad heterosexual durante un período de al menos 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
13. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta al menos 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

14. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible al inicio mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) según los criterios RECIST v1.1.

    a. Los sitios tumorales situados en un área previamente irradiada, o en un área sometida a otra terapia locorregional, no se consideran medibles a menos que se haya demostrado progresión en la lesión. Los sitios para la biopsia deben ser distintos de las lesiones diana utilizadas para la evaluación de la eficacia.

15. Se permite radioterapia focal previa. La radiación en sitios cerebrales, pulmonares o intestinales debe completarse al menos 4 semanas antes del día 1 del estudio. No hay restricción de tiempo antes del día 1 del estudio para pacientes que han recibido radiación en huesos, tejidos blandos u otros sitios. Ningún radiofármaco (estroncio, samario) dentro de las 8 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
16. La cirugía previa que requiera anestesia general debe completarse al menos 1 semana antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. La cirugía que requiera anestesia local/epidural debe completarse al menos 72 horas antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio y los pacientes deben haberse recuperado.

Criterio de exclusión:

1. Metástasis cerebrales no tratadas.

2. Se excluirá a un paciente que haya recibido inmunoterapia o quimioterapia previas, dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio, o que no se haya recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente. La excepción es la terapia dirigida que debe haberse completado al menos 2 semanas o después de 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes del Día 1 del estudio. Los pacientes que hayan recibido ipilimumab previamente deben haber recibido su última dosis no menos de 4 semanas antes. para estudiar el día 1.

   1. Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
   2. Nota: Se permite la toxicidad que no se ha recuperado a ≤ Grado 1 si cumple con los requisitos de inclusión para los parámetros de laboratorio.
3. Ha recibido tratamiento previo con cualquier otro inhibidor de CSF1R o agonista de CD40
4. No se permitirá el uso de corticosteroides para controlar los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario en el momento de la inscripción, y los pacientes que previamente requirieron corticosteroides para el control de los síntomas deben estar sin esteroides durante al menos 2 semanas. Se permite el uso de dosis bajas de esteroides (≤10 mg de prednisona o equivalente) como terapia de reemplazo de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria.
5. No se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debidos a tratamientos previos, con la excepción de eventos adversos clínicamente insignificantes como alopecia, anomalías de laboratorio clínicamente insignificantes, erupción cutánea clínicamente insignificante y neuropatía de Grado 2.
6. Antecedentes de toxicidad neurológica o cardíaca de grado 3-4 o toxicidad hepática potencialmente mortal que responde mal a los esteroides con monoterapia previa con anti-PD-1/anti-PDL1.
7. Presencia de enfermedad leptomeníngea.
8. Tiene una enfermedad autoinmune activa no relacionada con el uso de inhibidores del punto de control inmunitario que ha requerido tratamiento sistémico en el último año (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
9. Embarazo o lactancia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con nivolumab, cabiralizumab o APX005M, se debe interrumpir la lactancia si la madre se inscribe en este ensayo.
10. Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación y que no hayan participado en un estudio de un agente en investigación o que no hayan usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
11. Ya sea una afección concurrente (incluida una enfermedad médica, como una infección activa que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos o la presencia de anomalías de laboratorio) o antecedentes de una afección previa que coloque al paciente en un riesgo inaceptable si fue tratado con el fármaco del estudio o un condición médica que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.
12. Neoplasias malignas concurrentes y activas además de las que se están estudiando.
13. Neumonitis activa (no infecciosa).
14. Tiene una infección aguda o crónica conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC).
15. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
16. Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 3 meses anteriores al ciclo 1, día 1.
17. Prisioneros o sujetos que se encuentran bajo detención obligatoria
18. Antecedentes o antecedentes de trastornos musculares clínicamente significativos (p. ej., miositis), lesión muscular reciente no resuelta o cualquier afección conocida que eleve los niveles séricos de CK
19. Antecedentes de anticuerpos antidrogas, reacción alérgica grave, anafiláctica u otra reacción relacionada con la infusión a un agente biológico anterior
20. Uso concomitante de estatinas durante el estudio. Sin embargo, un paciente que usa estatinas durante más de 3 meses antes de la administración del fármaco del estudio y se encuentra en un estado estable sin aumento de CK puede inscribirse.
21. Heridas abiertas e infecciones cutáneas activas
22. Melanoma uveal en el ensayo de expansión de dosis de Fase Ib