AZD1775 用于患有复发性或持续性子宫浆液性癌或子宫癌肉瘤的女性

纳入标准：

• A 部分和 C 部分的参与者必须具有经组织学或细胞学证实的复发性或持续性子宫浆液性癌。 出于本研究的目的，具有任何被认为是浆液性成分的子宫癌（癌肉瘤除外）将被视为子宫浆液性癌。

• B 部分的参与者必须有组织学或细胞学证实的复发性子宫癌肉瘤。 此外，还必须具备以下功能：

  • 存在 p53 改变（通过 IHC 或下一代测序）
  • 必须在病理学上确认转移或子宫外成分来自疾病的癌成分
  • 在与 PI 讨论后，可以考虑未确认疾病的转移或宫外成分属于癌组织学的患者
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一种可以根据 RECIST 1.1 标准准确测量的病变。 有关可测量疾病的评估，请参见第 11 节。
• 参与者必须曾接受过一种基于铂的化疗方案，用于治疗晚期或转移性子宫浆液性癌或子宫癌肉瘤。 仅作为放射增敏剂与主要 RT 联合使用的化疗不应算作全身性治疗方案。 对参与者之前可能接受的先前治疗线的数量没有限制。
• 年满 18 岁或以上。
• ECOG 体能状态 0 或 1（见附录 A）

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
  • 血红蛋白≥9 g/dL
  • 血小板≥100,000/mcL
  • 总胆红素≤正常值上限 (ULN) 或≤1.5x ULN 的患者有肝转移或有据可查的吉尔伯特综合征。
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN 或肝转移患者≤5 × ULN
  • 肌酐≤1.5 × ULN 或
  • 肌酐清除率≥45 mL/min/1.73 m2 由 Cockroft-Gault 方法为肌酐水平高于机构正常水平的参与者计算得出。
• 愿意出于研究目的发布档案组织。
• C 部分的参与者必须患有可活检的疾病（在未被用作 RECIST 评估目标病灶的病灶中）并且愿意接受治疗前和治疗中的活检。 B 部分患有可活检疾病的参与者必须愿意接受治疗前和治疗中的活检。
• AZD1775 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性必须同意在研究开始前 2 周和研究药物停药后 1 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 请参阅附录 C“有生育能力的女性和可接受的避孕方法的定义”。 有生育能力的患者不应进行母乳喂养，并且在开始研究治疗前 3 天内的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性。 如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的主治医生。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 在 AZD1775 首次给药前 3 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗、放疗或研究性治疗的参与者，或因以下原因导致的不良事件（不包括脱发或厌食症）尚未恢复至 1 级的参与者超过 3 周前服用的药物。 参与者可能在首次服用 AZD1775 后 2 周内未接受过激素治疗。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 患有 MSI 高或 MMR 缺陷肿瘤的参与者将不符合资格，除非他们之前已经接受过 pembrolizumab 或另一种 PD1/PD-L1 免疫检查点抑制剂的治疗，或者被认为不是免疫检查点治疗的候选人。
• 患有已知脑转移或其他 CNS 疾病的参与者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。 接受治疗的脑转移患者在治疗后至少 2 周内没有进展或出血的证据将被允许参加研究。
• 归因于与 AZD1775 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 参与者之前可能没有接受过细胞周期检查点抑制剂（例如，Chek1、Wee1 或 ATR 抑制）
• 接受任何对 CYP3A4 底物敏感或具有窄治疗指数的 CYP3A4 底物或中度至强 CYP3A4 抑制剂/诱导剂的药物或物质的参与者，这些药物或物质不能在第 1 天给药前两周停药，并在整个研究期间停止使用，直到最后一次研究药物给药后 2 周。 禁止在本研究期间联合使用阿瑞匹坦或福沙匹坦。
• 转运蛋白研究（体外）表明 AZD1775 是乳腺癌耐药蛋白 (BRCP) 的抑制剂。 请参阅附录 B 了解有关禁用药物和谨慎使用药物的更多详细信息，包括受 CYP3A4 或 BRCP 影响的药物。 由于这些药物的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的列表也很重要，例如 http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx；诸如 Physicians' Desk Reference 之类的医学参考文本也可能提供此信息。
• 参与者不得在开始研究治疗后 28 天内接受过大手术，或在开始研究治疗后 7 天内接受过小手术。 允许在开始研究治疗的 7 天窗口内进行导管放置。
• 参加者必须能够吞服口服药物，不得使用经皮内窥镜胃造口术 (PEG) 管、接受全胃肠外营养 (TPN) 或依赖静脉输液支持。

• 当前或过去 6 个月内患有纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 ≥ 2 级以下任何心脏病的参与者将不符合资格：

  • 不稳定型心绞痛
  • 充血性心力衰竭
  • 急性心肌梗塞
  • 心脏起搏器或药物无法控制的传导异常
  • 显着的室性或室上性心律失常（在没有其他心脏异常的情况下患有慢性心率控制性心房颤动的患者符合条件）。
• 在研究开始时平均静息校正 QT 间期 (QTc) ≥ 480 毫秒的参与者，根据从心电图 (ECG) 或先天性长 QT 综合征获得的机构标准通过 Frederica 公式 (QTcF) 计算得出。 （注意：如果一个心电图显示 QTcF >480 毫秒，则在研究开始时需要从相隔 2-5 分钟的 3 个心电图获得的平均 QTcF ≤ 480 毫秒。

• 患有任何伴随或既往侵袭性恶性肿瘤的参与者不符合资格，但以下情况除外：

  • 已治疗的局限期皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌
  • 乳房或子宫颈原位癌
  • 先前以治愈为目的治疗的癌症，诊断后 3 年没有复发疾病的证据，并且由研究者判断为低复发风险
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 AZD1775 是一种具有未知潜在致畸或流产作用的药物。 由于母亲接受 AZD1775 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 AZD1775 治疗，则应停止母乳喂养。
• 已知的 HIV 阳性参与者不符合条件，因为抗逆转录病毒药物与 AZD1775 的药代动力学相互作用的可能性以及这些参与者在接受骨髓抑制治疗时致命感染风险增加的可能性。
• 由于许多草药补充剂的成分、PK 和代谢未知，研究期间禁止同时使用所有草药补充剂（包括但不限于大麻、圣约翰草、卡瓦、麻黄 [m huang]、银杏叶、脱氢表雄酮 [DHEA]、育亨宾、锯棕榈和人参）。 参与者应在首次服用 AZD1775 前至少 7 天停止服用草药。