AZD1775 hos kvinder med tilbagevendende eller vedvarende livmoderkarcinom eller livmoderkarcinosarkom

Inklusionskriterier:

• Deltagere i del A og C skal have histologisk eller cytologisk bekræftet recidiverende eller vedvarende serøst livmoderkarcinom. I forbindelse med denne undersøgelse vil livmoderkarcinomer (med undtagelse af karcinosarkomer), der har en hvilken som helst komponent, der anses for serøs, blive betragtet som et serøst livmoderkarcinom.

• Deltagere i del B skal have histologisk eller cytologisk bekræftet recidiverende livmodercarcinosarkom. Derudover skal følgende funktioner også være til stede:

  • Tilstedeværelse af en p53-ændring (ved enten IHC eller næste generations sekventering)
  • Metastatisk eller ekstrauterin komponent skal bekræftes på patologi for at være fra karcinomkomponenten af ​​sygdommen
  • Patienter uden bekræftelse af, at den metastatiske eller ekstrauterine komponent af sygdommen er karcinomhistologi, kan overvejes efter drøftelse med PI
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt efter RECIST 1.1-kriterier. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom.
• Deltagerne skal have haft et tidligere platinbaseret kemoterapiregime til behandling af fremskreden eller metastatisk serøst livmoderkarcinom eller uterincarcinosarkom. Kemoterapi, der kun administreres i forbindelse med primær RT som radiosensibiliserende middel, bør ikke tælle som et systemisk regime. Der er ingen begrænsning på antallet af tidligere behandlingslinjer, som en deltager tidligere kan have modtaget.
• Alder 18 år eller ældre.
• ECOG ydeevnestatus 0 eller 1 (se appendiks A)

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • hæmoglobin ≥9 g/dL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • total bilirubin ≤ øvre normalgrænse (ULN) eller ≤1,5x ULN hos patienter med levermetastaser eller veldokumenteret Gilberts syndrom.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN eller ≤5 × ULN hos patienter med levermetastaser
  • kreatinin ≤1,5 ​​× ULN ELLER
  • kreatininclearance ≥45 ml/min/1,73 m2 som beregnet ved Cockroft-Gault-metoden for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal.
• Vilje til at frigive arkivvæv til forskningsformål.
• Deltagere i del C skal have biopsierbar sygdom (i en læsion, der ikke bliver brugt som mållæsion for RECIST-vurdering) og være villige til at gennemgå biopsier før og under behandling. Deltagere i del B med biopsierbar sygdom skal være villige til at gennemgå biopsier før og under behandling.
• Virkningerne af AZD1775 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; abstinens) fra 2 uger før studiestart og i 1 måned efter seponering af studielægemidlet. Se venligst appendiks C for "Definition af kvinder i den fødedygtige alder og acceptable præventionsmetoder." Patienter i den fødedygtige alder bør ikke amme og skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 3 dage før start af undersøgelsesbehandling. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har haft kemoterapi, strålebehandling eller forsøgsbehandling inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før første dosis af AZD1775, eller dem, der ikke er kommet sig til Grad 1 fra bivirkninger (eksklusive alopeci eller anoreksi) pga. midler administreret mere end 3 uger tidligere. Deltagerne har muligvis ikke fået hormonbehandling inden for 2 uger efter den første dosis AZD1775.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere, der har MSI-høje eller MFR-deficiente tumorer, vil ikke være berettigede, medmindre de allerede har modtaget tidligere behandling med pembrolizumab eller en anden PD1/PD-L1 immun checkpoint hæmmer eller vurderes ikke at være en kandidat til immun checkpoint terapi.
• Deltagere med kendte hjernemetastaser eller andre CNS-sygdomme bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Deltagere med behandlede hjernemetastaser, som ikke har tegn på progression eller blødning i mindst 2 uger efter behandlingen, vil få lov til at studere.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som AZD1775.
• Deltagerne har muligvis ikke tidligere modtaget en cellecykluscheckpoint-hæmmer (f.eks. Chek1-, Wee1- eller ATR-hæmning)
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er følsomme CYP3A4-substrater eller er CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk indeks, eller som er moderate til stærke hæmmere/inducere af CYP3A4, som ikke kan seponeres to uger før dag 1 af dosering og tilbageholdes gennem undersøgelsen. 2 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Samtidig administration af aprepitant eller fosaprepitant under denne undersøgelse er forbudt.
• Transporterundersøgelser (in vitro) har vist, at AZD1775 er en hæmmer af brystkræftresistensprotein (BRCP). Se venligst Appendiks B for yderligere detaljer vedrørende forbudte lægemidler og lægemidler, der skal bruges med forsigtighed, herunder lægemidler, der er påvirket af CYP3A4 eller BRCP. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt også regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger.
• Deltagerne må ikke have gennemgået større kirurgiske indgreb inden for 28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller mindre kirurgiske indgreb inden for 7 dage efter påbegyndt undersøgelsesbehandling. Port-a-cath-placering vil være tilladt inden for et 7-dages vindue efter start af undersøgelsesbehandling.
• Deltagerne skal være i stand til at sluge oral medicin og må ikke have en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde, modtage total parenteral ernæring (TPN) eller være afhængige af IV væskestøtte.

• Deltagere med nogen af ​​følgende hjertesygdomme i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder som defineret af New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2 vil ikke være berettiget:

  • Ustabil angina pectoris
  • Kongestiv hjertesvigt
  • Akut myokardieinfarkt
  • Ledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin
  • Signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (patienter med kronisk frekvensstyret atrieflimren i fravær af andre hjerteabnormaliteter er kvalificerede).
• Deltagere med et gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) ≥ 480 msek. ved studiestart, som beregnet ved hjælp af Frederica-formlen (QTcF) ved institutionelle standarder opnået fra et elektrokardiogram (EKG) eller medfødt langt QT-syndrom. (Bemærk: Hvis et EKG viser en QTcF >480 msek, så er en gennemsnitlig QTcF på ≤ 480 msek opnået fra 3 EKG'er med 2-5 minutters mellemrum påkrævet ved studiestart.

• Deltagere med samtidig eller tidligere invasive maligniteter er ikke kvalificerede med følgende undtagelser:

  • Behandlet basalcelle- eller pladecellecarcinom i begrænset stadie i huden
  • Carcinom in situ i brystet eller livmoderhalsen
  • Tidligere cancer behandlet med helbredende hensigt uden tegn på tilbagevendende sygdom 3 år efter diagnosen og vurderet af investigator til at have lav risiko for tilbagefald
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi AZD1775 er et middel med et ukendt potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med AZD1775, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med AZD1775.
• Kendte HIV-positive deltagere er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner af antiretrovirale lægemidler med AZD1775 og potentialet for en øget risiko for dødelige infektioner for disse deltagere, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
• Fordi sammensætningen, PK og metabolismen af ​​mange urtekosttilskud er ukendt, er samtidig brug af alle urtekosttilskud forbudt under undersøgelsen (inklusive, men ikke begrænset til, cannabis, perikon, kava, ephedra [m huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, savpalmetto og ginseng). Deltagerne bør stoppe med naturlægemidler mindst 7 dage før første dosis af AZD1775.