AZD1775 u žen s recidivujícím nebo přetrvávajícím serózním karcinomem dělohy nebo karcinosarkomem dělohy

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci částí A a C musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený recidivující nebo perzistující serózní karcinom dělohy. Pro účely této studie budou karcinomy dělohy (s výjimkou karcinosarkomů), které mají jakoukoli složku, která je považována za serózní, považovány za serózní karcinom dělohy.

• Účastníci části B musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený recidivující děložní karcinosarkom. Kromě toho musí být přítomny také následující funkce:

  • Přítomnost změny p53 (buď pomocí IHC nebo sekvenování nové generace)
  • Metastatická nebo extrauterinní složka musí být potvrzena patologií, aby pocházela z karcinomové složky onemocnění
  • Pacienti bez potvrzení, že metastatická nebo extrauterinní složka onemocnění je histologie karcinomu, mohou být zváženi po diskusi s PI
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit podle kritérií RECIST 1.1. Viz oddíl 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Účastníci museli mít jeden předchozí chemoterapeutický režim na bázi platiny pro léčbu pokročilého nebo metastazujícího děložního serózního karcinomu nebo děložního karcinosarkomu. Chemoterapie podávaná pouze ve spojení s primární RT jako radiosenzibilizátor by se neměla počítat jako systémový režim. Neexistuje žádné omezení, pokud jde o počet předchozích linií terapie, které mohl účastník dříve absolvovat.
• Věk 18 let nebo starší.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 (viz příloha A)

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • hemoglobin ≥9 g/dl
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • celkový bilirubin ≤ horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 1,5x ULN u pacientů s jaterními metastázami nebo dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN nebo ≤5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami
  • kreatinin ≤1,5 ​​× ULN NEBO
  • clearance kreatininu ≥45 ml/min/1,73 m2 vypočtené metodou Cockroft-Gault pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Ochota uvolnit archivní tkáň pro výzkumné účely.
• Účastníci v části C musí mít biopsii onemocnění (v lézi, která není využívána jako cílová léze pro hodnocení RECIST) a musí být ochotni podstoupit biopsie před léčbou a během léčby. Účastníci v části B s biopsií onemocnění musí být ochotni podstoupit biopsie před léčbou a během léčby.
• Účinky AZD1775 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) 2 týdny před vstupem do studie a 1 měsíc po vysazení studovaného léku. Viz Příloha C „Definice ženy s potenciálem otěhotnět a přijatelné antikoncepční metody“. Pacientky ve fertilním věku by neměly kojit a musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 3 dnů před zahájením studijní léčby. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, radioterapii nebo testovanou terapii během 3 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před první dávkou AZD1775, nebo ti, kteří se neupravili na stupeň 1 z nežádoucích účinků (kromě alopecie nebo anorexie) kvůli látky podávané před více než 3 týdny. Účastníci nemuseli mít hormonální terapii do 2 týdnů po první dávce AZD1775.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Účastníci, kteří mají nádory s vysokou MSI nebo s deficitem MMR, nebudou způsobilí, pokud již dříve nepodstoupili léčbu pembrolizumabem nebo jiným inhibitorem imunitního kontrolního bodu PD1/PD-L1 nebo nejsou považováni za kandidáty na terapii kontrolních bodů imunitního systému.
• Účastníci se známými mozkovými metastázami nebo jiným onemocněním CNS by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích účinků. Účastníci s léčenými metastázami v mozku, kteří nemají známky progrese nebo krvácení po dobu alespoň 2 týdnů po léčbě, budou povoleni ke studii.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AZD1775.
• Účastníci možná předtím nedostali inhibitor kontrolního bodu buněčného cyklu (např. Chek1, Wee1 nebo inhibice ATR)
• Účastníci užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou citlivými substráty CYP3A4 nebo jsou substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem, nebo které jsou středně silnými až silnými inhibitory/induktory CYP3A4, které nelze vysadit dva týdny před 1. dnem dávkování a vysadit je během studie, dokud 2 týdny po poslední dávce studovaného léku. Současné podávání aprepitantu nebo fosaprepitantu během této studie je zakázáno.
• Studie transportéru (in vitro) ukázaly, že AZD1775 je inhibitor proteinu rezistence rakoviny prsu (BRCP). Další podrobnosti týkající se zakázaných léků a léků, které je třeba používat s opatrností, včetně léků ovlivněných CYP3A4 nebo BRCP, najdete v příloze B. Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité také pravidelně prohlížet často aktualizovaný seznam, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference.
• Účastníci nesmí podstoupit větší chirurgické zákroky do 28 dnů od zahájení studijní léčby nebo menší chirurgické zákroky do 7 dnů od zahájení studijní léčby. Umístění Port-a-cath bude povoleno do 7 dnů od zahájení studijní léčby.
• Účastníci musí být schopni polykat perorální léky a nesmí mít perkutánní endoskopickou gastrostomickou sondu (PEG), dostávat celkovou parenterální výživu (TPN) nebo být závislí na IV podpoře tekutin.

• Účastníci s některým z následujících srdečních onemocnění v současnosti nebo během posledních 6 měsíců, jak je definováno New York Heart Association (NYHA) ≥ 2. třídy, nebudou způsobilí:

  • Nestabilní angina pectoris
  • Městnavé srdeční selhání
  • Akutní infarkt myokardu
  • Abnormality vedení nekontrolované kardiostimulátorem nebo léky
  • Významné ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie (vhodní jsou pacienti s chronickou frekvenčně řízenou fibrilací síní bez jiných srdečních abnormalit).
• Účastníci s průměrným klidovým korigovaným QT intervalem (QTc) ≥ 480 ms při vstupu do studie, jak je počítáno podle Fredericova vzorce (QTcF) podle institucionálních standardů získaných z elektrokardiogramu (EKG) nebo vrozeného syndromu dlouhého QT. (Poznámka: Pokud jedno EKG prokáže QTcF > 480 ms, pak je při vstupu do studie vyžadována střední hodnota QTcF ≤ 480 ms získaná ze 3 EKG s odstupem 2-5 minut.

• Účastníci s jakýmikoli souběžnými nebo předchozími invazivními malignitami nejsou způsobilí s následujícími výjimkami:

  • Léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže v omezeném stadiu
  • Karcinom in situ prsu nebo děložního čípku
  • Předchozí rakovina léčená s kurativním záměrem bez známek recidivy onemocnění 3 roky po diagnóze a podle zkoušejícího jako s nízkým rizikem recidivy
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože AZD1775 je látka s neznámým potenciálem pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky AZD1775, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AZD1775.
• Známí HIV pozitivní účastníci jsou nezpůsobilí kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí antiretrovirových léků s AZD1775 a potenciálu zvýšeného rizika letálních infekcí pro tyto účastníky, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Vzhledem k tomu, že složení, farmakokinetika a metabolismus mnoha bylinných doplňků nejsou známy, je během studie zakázáno současné užívání všech bylinných doplňků (včetně, ale bez omezení na konopí, třezalku tečkovanou, kava, ephedra [m huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto a ženšen). Účastníci by měli přestat užívat bylinné léky alespoň 7 dní před první dávkou AZD1775.