AZD1775 bei Frauen mit rezidivierendem oder persistierendem serösem Uteruskarzinom oder Uteruskarzinomsarkom

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer an den Teilen A und C müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes rezidivierendes oder persistierendes seröses Uteruskarzinom haben. Für die Zwecke dieser Studie werden Uteruskarzinome (mit Ausnahme von Karzinosarkomen), die eine Komponente aufweisen, die als serös angesehen wird, als seröses Uteruskarzinom betrachtet.

• Teilnehmer an Teil B müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes rezidivierendes Uteruskarzinomsarkom haben. Zusätzlich müssen folgende Features vorhanden sein:

  • Vorhandensein einer p53-Veränderung (entweder durch IHC oder Sequenzierung der nächsten Generation)
  • Die metastatische oder extrauterine Komponente muss pathologisch bestätigt werden, um von der Karzinomkomponente der Krankheit zu stammen
  • Patientinnen ohne Bestätigung, dass die metastatische oder extrauterine Komponente der Erkrankung karzinomhistologischer Natur ist, können nach Rücksprache mit dem PI berücksichtigt werden
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit haben, definiert als mindestens eine Läsion, die gemäß den RECIST 1.1-Kriterien genau gemessen werden kann. Siehe Abschnitt 11 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.
• Die Teilnehmer müssen eine vorherige platinbasierte Chemotherapie zur Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem serösem Uteruskarzinom oder Uteruskarzinosarkom erhalten haben. Eine Chemotherapie, die nur in Verbindung mit einer primären RT als Strahlensensibilisator verabreicht wird, sollte nicht als systemisches Regime gelten. Es gibt keine Beschränkung hinsichtlich der Anzahl früherer Therapielinien, die ein Teilnehmer zuvor erhalten haben darf.
• Alter 18 Jahre oder älter.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 (siehe Anhang A)

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Hämoglobin ≥9 g/dl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 1,5x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen oder gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN oder ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
  • Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN ODER
  • Kreatinin-Clearance ≥45 ml/min/1,73 m2, berechnet nach der Cockroft-Gault-Methode für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Bereitschaft, Archivgewebe für Forschungszwecke freizugeben.
• Teilnehmer an Teil C müssen eine biopsierbare Erkrankung haben (in einer Läsion, die nicht als Zielläsion für die RECIST-Bewertung verwendet wird) und bereit sein, sich vor und während der Behandlung Biopsien zu unterziehen. Teilnehmer an Teil B mit einer biopsierbaren Erkrankung müssen bereit sein, sich vor und während der Behandlung Biopsien zu unterziehen.
• Die Auswirkungen von AZD1775 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter ab 2 Wochen vor Studienbeginn und für 1 Monat nach Absetzen des Studienmedikaments einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Siehe Anhang C für „Definition von Frauen im gebärfähigen Alter und akzeptable Verhütungsmethoden“. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten nicht stillen und müssen innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor der ersten Dosis von AZD1775 eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder Prüftherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich aufgrund von Nebenwirkungen (außer Alopezie oder Anorexie) nicht auf Grad 1 erholt haben Arzneimittel, die vor mehr als 3 Wochen verabreicht wurden. Die Teilnehmer hatten möglicherweise keine Hormontherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis von AZD1775.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer mit MSI-hohen oder MMR-defizienten Tumoren sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, sie haben bereits eine vorherige Therapie mit Pembrolizumab oder einem anderen PD1/PD-L1-Immun-Checkpoint-Inhibitor erhalten oder gelten nicht als Kandidat für eine Immun-Checkpoint-Therapie.
• Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen oder anderen ZNS-Erkrankungen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen, die mindestens 2 Wochen nach der Behandlung keine Anzeichen einer Progression oder Blutung aufweisen, werden zur Studie zugelassen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AZD1775 zurückzuführen sind.
• Die Teilnehmer haben möglicherweise zuvor keinen Zellzyklus-Checkpoint-Inhibitor (z. B. Chek1-, Wee1- oder ATR-Hemmung) erhalten.
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die empfindliche CYP3A4-Substrate oder CYP3A4-Substrate mit einem geringen therapeutischen Index sind oder die mäßige bis starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4 sind, die nicht zwei Wochen vor Tag 1 der Dosierung abgesetzt und während der Studie bis aufgeschoben werden können 2 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die gleichzeitige Verabreichung von Aprepitant oder Fosaprepitant während dieser Studie ist verboten.
• Transporterstudien (in vitro) haben gezeigt, dass AZD1775 ein Inhibitor des Breast Cancer Resistance Protein (BRCP) ist. Weitere Einzelheiten zu verbotenen und mit Vorsicht anzuwendenden Arzneimitteln, einschließlich Arzneimitteln, die von CYP3A4 oder BRCP betroffen sind, finden Sie in Anhang B. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, auch regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten.
• Die Teilnehmer dürfen sich innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung keinen größeren chirurgischen Eingriffen und innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung keinen kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen haben. Die Port-a-cath-Platzierung ist innerhalb eines 7-Tage-Fensters nach Beginn der Studienbehandlung zulässig.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und dürfen keine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) haben, keine vollständige parenterale Ernährung (TPN) erhalten oder auf IV-Flüssigkeitsunterstützung angewiesen sein.

• Teilnehmer mit einer der folgenden Herzerkrankungen, die derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2 vorliegen, sind nicht teilnahmeberechtigt:

  • Instabile Angina pectoris
  • Herzinsuffizienz
  • Akuter Myokardinfarkt
  • Überleitungsanomalie, die nicht mit Schrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird
  • Signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien (Patienten mit chronischem frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern ohne andere kardiale Anomalien sind geeignet).
• Teilnehmer mit einem mittleren korrigierten QT-Intervall in Ruhe (QTc) ≥ 480 ms bei Studieneintritt, berechnet nach der Frederica-Formel (QTcF) nach institutionellen Standards, erhalten aus einem Elektrokardiogramm (EKG) oder angeborenem Long-QT-Syndrom. (Hinweis: Wenn ein EKG ein QTcF > 480 ms zeigt, dann ist bei Studieneintritt ein mittleres QTcF von ≤ 480 ms aus 3 EKGs im Abstand von 2-5 Minuten erforderlich.

• Teilnehmer mit gleichzeitigen oder früheren invasiven Malignomen sind mit den folgenden Ausnahmen nicht teilnahmeberechtigt:

  • Behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut im begrenzten Stadium
  • Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses
  • Früherer Krebs, der mit kurativer Absicht behandelt wurde, ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Erkrankung 3 Jahre nach der Diagnose und vom Prüfarzt als mit geringem Rezidivrisiko beurteilt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da AZD1775 ein Wirkstoff mit unbekanntem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit AZD1775 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit AZD1775 behandelt wird.
• Bekanntermaßen HIV-positive Teilnehmer sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen von antiretroviralen Medikamenten mit AZD1775 und des Potenzials für ein erhöhtes Risiko tödlicher Infektionen für diese Teilnehmer, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden, nicht teilnahmeberechtigt.
• Da die Zusammensetzung, PK und der Metabolismus vieler pflanzlicher Präparate unbekannt sind, ist die gleichzeitige Verwendung aller pflanzlichen Präparate während der Studie verboten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cannabis, Johanniskraut, Kava, Ephedra [m huang], Ginkgo Biloba, Dehydroepiandrosteron [DHEA], Yohimbe, Sägepalme und Ginseng). Die Teilnehmer sollten pflanzliche Medikamente mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis von AZD1775 absetzen.