AZD1775 у женщин с рецидивирующей или персистирующей серозной карциномой матки или карциносаркомой матки

Критерии включения:

• У участников частей A и C должна быть гистологически или цитологически подтвержденная рецидивирующая или персистирующая серозная карцинома матки. Для целей данного исследования карциномы матки (за исключением карциносарком), имеющие любой компонент, считающийся серозным, будут считаться серозной карциномой матки.

• Участники части B должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную рецидивирующую карциносаркому матки. Кроме того, должны присутствовать следующие функции:

  • Наличие изменения p53 (по данным IHC или секвенирования следующего поколения)
  • Метастатический или внематочный компонент должен быть подтвержден патологией как карциномный компонент заболевания.
  • Пациенты без подтверждения того, что метастатический или внематочный компонент заболевания является гистологически карциномой, могут быть рассмотрены после обсуждения с ИП.
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить в соответствии с критериями RECIST 1.1. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания.
• Участники должны были пройти один предшествующий режим химиотерапии на основе платины для лечения распространенной или метастатической серозной карциномы матки или карциносаркомы матки. Химиотерапия, проводимая только в сочетании с первичной лучевой терапией в качестве радиосенсибилизатора, не должна считаться системной схемой. Нет ограничений на количество предыдущих линий терапии, которые участник мог ранее получить.
• Возраст 18 лет и старше.
• Состояние производительности ECOG 0 или 1 (см. Приложение A)

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • гемоглобин ≥9 г/дл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • общий билирубин ≤ верхней границы нормы (ВГН) или ≤1,5x ВГН у пациентов с метастазами в печень или хорошо документированным синдромом Жильбера.
  • АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤3 × ВГН или ≤5 × ВГН у пациентов с метастазами в печень
  • креатинин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ
  • клиренс креатинина ≥45 мл/мин/1,73 м2, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения.
• Готовность предоставить архивную ткань для исследовательских целей.
• Участники части C должны иметь биопсийное заболевание (в поражении, которое не используется в качестве целевого поражения для оценки RECIST) и быть готовыми пройти биопсию до и во время лечения. Участники части B с заболеванием, поддающимся биопсии, должны быть готовы пройти биопсию до и во время лечения.
• Влияние AZD1775 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) за 2 недели до включения в исследование и в течение 1 месяца после прекращения приема исследуемого препарата. См. Приложение C «Определение женщин с потенциалом деторождения и приемлемые методы контрацепции». Пациентки детородного возраста не должны находиться на грудном вскармливании и должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 3 дней до начала исследуемого лечения. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию, лучевую терапию или экспериментальную терапию в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до первой дозы AZD1775, или те, кто не восстановился до степени 1 после побочных эффектов (за исключением алопеции или анорексии) из-за агенты, введенные более чем за 3 недели до этого. Участники могли не проходить гормональную терапию в течение 2 недель после первой дозы AZD1775.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Участники с опухолями с MSI-высоким или MMR-дефицитным статусом не будут соответствовать критериям, если они уже не получали предшествующую терапию пембролизумабом или другим ингибитором иммунных контрольных точек PD1/PD-L1 или не считаются кандидатами на терапию иммунных контрольных точек.
• Участники с известными метастазами в головной мозг или другими заболеваниями ЦНС должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений. Участники с пролеченными метастазами в головной мозг, у которых нет признаков прогрессирования или кровоизлияния в течение как минимум 2 недель после лечения, будут допущены к участию в исследовании.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными AZD1775 по химическому или биологическому составу.
• Участники, возможно, ранее не получали ингибитор контрольной точки клеточного цикла (например, ингибирование Chek1, Wee1 или ATR).
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются чувствительными субстратами CYP3A4 или являются субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, или которые являются умеренными или сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4, прием которых нельзя прекращать за две недели до 1-го дня дозирования и приостанавливать в течение всего исследования до тех пор, пока через 2 недели после последней дозы исследуемого препарата. Одновременное применение апрепитанта или фосапрепитанта в ходе этого исследования запрещено.
• Исследования транспортера (in vitro) показали, что AZD1775 является ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BRCP). Дополнительные сведения о запрещенных препаратах и ​​препаратах, которые следует использовать с осторожностью, см. в Приложении B, включая препараты, затронутые CYP3A4 или BRCP. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно также регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию.
• Участники не должны подвергаться серьезным хирургическим вмешательствам в течение 28 дней после начала исследуемого лечения или малым хирургическим вмешательствам в течение 7 дней после начала исследуемого лечения. Установка катетерного порта будет разрешена в течение 7 дней после начала исследуемого лечения.
• Участники должны быть в состоянии глотать пероральные лекарства и не должны иметь трубку для чрескожной эндоскопической гастростомы (ЧЭГ), получать полное парентеральное питание (ППП) или зависеть от инфузионной поддержки внутривенно.

• Участники с любым из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев, как это определено Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией (NYHA) ≥ класса 2, не будут иметь права:

  • Нестабильная стенокардия
  • Хроническая сердечная недостаточность
  • Острый инфаркт миокарда
  • Нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами
  • Значительные желудочковые или суправентрикулярные аритмии (подходят пациенты с хронической мерцательной аритмией с контролируемой частотой при отсутствии других сердечных аномалий).
• Участники со средним скорректированным интервалом QT в состоянии покоя (QTc) ≥ 480 мс на момент начала исследования, рассчитанным по формуле Фредерика (QTcF) в соответствии со стандартами учреждения, полученными на основании электрокардиограммы (ЭКГ) или врожденного синдрома удлиненного интервала QT. (Примечание: если на одной ЭКГ QTcF >480 мс, то при включении в исследование требуется среднее значение QTcF ≤ 480 мс, полученное по 3 ЭКГ с интервалом 2–5 минут.

• Участники с любыми сопутствующими или предшествующими инвазивными злокачественными новообразованиями не допускаются, за следующими исключениями:

  • Базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи с ограниченной стадией лечения
  • Карцинома in situ молочной железы или шейки матки
  • Предшествующий рак лечился с целью излечения без признаков рецидива заболевания через 3 года после постановки диагноза и оценивается исследователем как низкий риск рецидива
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку AZD1775 является агентом с неизвестным потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери AZD1775, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится AZD1775.
• Известные ВИЧ-положительные участники не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия антиретровирусных препаратов с AZD1775 и потенциального повышенного риска летальных инфекций для этих участников при лечении костно-супрессивной терапией.
• Поскольку состав, фармакокинетика и метаболизм многих растительных добавок неизвестны, во время исследования запрещено одновременное использование всех растительных добавок (включая, помимо прочего, каннабис, зверобой, каву, эфедру [м хуан], гинкго билоба, дегидроэпиандростерон [ДГЭА], йохимбе, пальметто и женьшень). Участники должны прекратить прием лекарственных трав по крайней мере за 7 дней до первой дозы AZD1775.