AZD1775 用 CCNE1 扩增治疗晚期难治性实体瘤患者

纳入标准：

• 患者必须患有携带 CCNE1 扩增的组织学晚期实体瘤之一：或者他们拒绝标准治疗； CCNE1 扩增在临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的实验室中定义：CCNE1 扩增 > 7 基于 Ion Torrent 个人基因组机器 (PGM) 上的目标定制 Ampliseq 面板；或 CCNE1 在替代 CLIA 平台上的扩增，例如 Foundation One、华盛顿大学 (UW)-OncoPlex-Cancer Gene Panel、Memorial Sloan Kettering (MSK)-可操作癌症靶点的综合突变分析 (IMPACT)、实体瘤基因组分析（Life Technologies ) 等也将有资格在主要研究者 (PI) 批准后接受治疗；在本地或商业平台上已知 CCNE1 扩增的患者可以在计划的活检或提交最近的存档样本后开始治疗；中心下一代测序（NGS）CCNE1和荧光原位杂交（FISH）测试将进行以确认结果
• 符合实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版的可测量疾病
• 已阅读并理解知情同意书 (ICF) 并在任何研究程序之前提供书面 ICF；决策能力受损 (IDMC) 的患者必须有亲密的照顾者或合法授权代表 (LAR)
• 任何先前的放疗必须在研究药物开始前至少 7 天完成，并且患者必须在研究治疗开始前从任何急性不良反应中恢复过来
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 体能状态评分为 0-1
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/uL（研究药物开始后 14 天内）
• 单药治疗的血红蛋白 (HgB) >= 9 g/dL（研究药物开始后 14 天内）
• 血小板 >= 100,000/uL（研究药物开始后 14 天内）
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) =< 3 x 正常上限 (ULN) 或 =< 5 x ULN 如果已知肝转移（研究药物开始后 14 天内）
• 肝转移患者的血清胆红素 < ULN 或 < 1.5 x ULN；或总胆红素 < 3.0 x ULN，且直接胆红素在正常范围内 (WNL)，患有吉尔伯特综合征的患者（研究药物开始后 14 天内）
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN，或通过 Cockcroft-Gault 方法计算的计算肌酐清除率 (CrCl) >= 45 mL/min 或 24 小时测量的尿 CrCl >= 45 mL/min（在研究药物治疗后 14 天内 [ s]启动）
• 同意从研究前 2 周至停止研究治疗后 1 个月，不进行母乳喂养且血清阴性的无生育能力的女性患者和有生育能力的生育能力女性同意使用充分的避孕措施或研究治疗开始前 3 天内的尿妊娠试验；男性患者愿意弃权或使用屏障避孕（即 避孕套）在研究期间和治疗停止后 3 个月
• 愿意并有能力遵守研究和后续程序
• 能够服用口服药物，没有吸收不良或其他慢性胃肠道疾病的病史，或其他可能妨碍研究药物依从性和/或吸收的病症
• 之前没有用 wee1 激酶抑制治疗
• 提供存档组织块，或 10 张福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 载玻片（如果可用），如果不可用，则患有可活检疾病并同意进行治疗前活检

排除标准：

• 在第一次服用 AZD1775 之前使用抗癌治疗药物 =< 21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）；对于 5 个半衰期 =< 21 天的药物，在终止先前治疗和给予 AZD1775 治疗之间需要至少 10 天
• 既往放射治疗完成 =< 研究药物开始前 7 天
• 大手术 =< 开始 AZD1775 的 28 天，或小手术 =< 7 天；导管端口或其他中心静脉通路放置后无需等待期
• 先前治疗未解决的 2 级毒性（脱发或厌食症除外）
• 患者无法吞咽口服药物；注意：患者可能没有经皮内窥镜胃造口术 (PEG) 管或正在接受全胃肠外营养 (TPN)
• 在患者接受研究药物治疗期间，不允许使用其他抗癌疗法（化学疗法、免疫疗法、激素抗癌疗法、放射疗法 [姑息性局部放射疗法除外]）、生物疗法或其他新药；允许接受促黄体激素释放激素 (LHRH) 类似物治疗超过 6 个月的患者参加研究，并可根据研究者的判断继续进行
• 已知的恶性中枢神经系统 (CNS) 疾病，而不是神经系统稳定的、经过治疗的脑转移——定义为在治疗后至少 2 周内没有进展或出血证据的转移；必须在入组前至少 14 天停止使用任何全身性皮质类固醇治疗脑转移
• 患者曾使用过处方药或非处方药或其他已知对 CYP3A4 底物敏感的产品或具有窄治疗指数的 CYP3A4 底物，或中度至强 CYP3A4 抑制剂/诱导剂且不能在第 1 天前 2 周停药在整个研究过程中给药和停药，直到最后一次研究药物给药后 2 周；禁止在本研究期间联合使用阿瑞匹坦或福沙匹坦；本研究也禁止使用 CYP3A4 的敏感底物，如阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀
• 在整个研究过程中不允许草药制剂；这些草药包括但不限于：圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮 (DHEA)、育亨宾、锯棕榈和人参；患者应在研究治疗药物首次给药前 7 天停止使用这些草药
• 任何已知的对研究药物 AZD1775 成分的超敏反应或禁忌症

• 根据纽约心脏协会 (NYHA) 的定义，目前或过去 6 个月内患有以下任何心脏病 >= 2 级

  • 不稳定型心绞痛
  • 充血性心力衰竭
  • 急性心肌梗塞
  • 起搏器或药物无法控制的传导异常
  • 严重的室性或室上性心律失常（在没有其他心脏异常的情况下患有慢性心率控制性心房颤动的患者符合条件）
• 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 的平均静息校正 QTc 间隔 > 450 毫秒/男性和 > 470 毫秒/女性（根据机构标准计算）从研究开始时相隔 2-5 分钟的 3 次心电图 (ECG) 获得，或先天性长 QT综合征
• 孕妇或哺乳期妇女
• 进入研究时出现严重的活动性感染，或其他严重的基础疾病会影响患者接受研究治疗的能力
• 中枢神经系统有症状且不受控制的转移或软脑膜或淋巴管癌转移
• 存在其他不具有 CCNE1 扩增的活动性浸润性癌症
• 2 级或更高级别的周围神经病变
• 由于未知的药物相互作用或具有已知的活动性乙型肝炎（例如，乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性或 C 型病毒 [例如，丙型肝炎病毒 (HCV) RNA (定量）检测]）感染