AZD1775 naisilla, joilla on toistuva tai jatkuva kohdun seroosisyöpä tai kohdun karsinosarkooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Osiin A ja C osallistuvilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu toistuva tai pysyvä kohdun seroosisyöpä. Tässä tutkimuksessa kohdun karsinoomaa (karsinosarkoomia lukuun ottamatta), joissa on jokin seroosiksi katsottava komponentti, pidetään kohdun seroosina.

• Osan B osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu toistuva kohdun karsinosarkooma. Lisäksi on oltava seuraavat ominaisuudet:

  • p53-muutoksen läsnäolo (joko IHC:llä tai seuraavan sukupolven sekvensoinnilla)
  • Metastaattinen tai kohdunulkoinen komponentti on vahvistettava patologian perusteella, että se on peräisin taudin karsinoomakomponentista
  • Potilaita, joilla ei ole vahvistusta siitä, että taudin metastaattinen tai kohdunulkoinen komponentti on karsinoomahistologia, voidaan harkita keskusteltuaan PI:n kanssa
• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti RECIST 1.1 -kriteerien mukaan. Katso osa 11 mitattavissa olevan sairauden arvioinnista.
• Osallistujilla on täytynyt olla yksi aiempi platinapohjainen kemoterapiahoito pitkälle edenneen tai metastaattisen kohdun seroosisyövän tai kohdun karsinooman hoitoon. Kemoterapiaa, jota annetaan vain yhdessä primaarisen RT:n kanssa säteilyherkistäjänä, ei pitäisi laskea systeemiseksi hoito-ohjelmaksi. Osallistujan aiemmin saamien aikaisempien hoitolinjojen määrää ei ole rajoitettu.
• Ikä 18 vuotta tai vanhempi.
• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1 (katso liite A)

• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mcL
  • hemoglobiini ≥9 g/dl
  • verihiutaleet ≥100 000/mcL
  • kokonaisbilirubiini ≤ normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 1,5 x ULN potilailla, joilla on maksaetäpesäkkeitä tai hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN tai ≤5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja
  • kreatiniini ≤1,5 ​​× ULN TAI
  • kreatiniinipuhdistuma ≥45 ml/min/1,73 m2 Cockroft-Gault-menetelmällä laskettuna osallistujille, joiden kreatiniinitaso on korkeampi kuin laitoksen normaali.
• Halukkuus luovuttaa arkistomateriaalia tutkimustarkoituksiin.
• Osan C osallistujilla on oltava biopsioitavissa oleva sairaus (leesiossa, jota ei käytetä kohdeleesiona RECIST-arvioinnissa) ja heidän on oltava valmiita ottamaan biopsiat ennen hoitoa ja hoidon aikana. Osaan B osallistuvien, joilla on biopsiaa saava sairaus, on oltava valmis ottamaan biopsiat ennen hoitoa ja hoidon aikana.
• AZD1775:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) 2 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa ja 1 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Katso liite C "Määritelmä naiset, joilla on mahdollisuus tulla raskaaksi ja hyväksyttävät ehkäisymenetelmät". Hedelmällisessä iässä olevat potilaat eivät saa imettää, ja heillä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 3 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, sädehoitoa tai tutkimushoitoa 3 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen ensimmäistä AZD1775-annosta, tai ne, jotka eivät ole toipuneet 1. asteeseen haitallisista tapahtumista (lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai anoreksiaa) yli 3 viikkoa aikaisemmin annetut aineet. Osallistujat eivät ehkä ole saaneet hormonihoitoa 2 viikon kuluessa ensimmäisestä AZD1775-annoksesta.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Osallistujat, joilla on MSI-korkea tai MMR-puutteellinen kasvain, eivät ole kelvollisia, elleivät he ole jo saaneet aiempaa hoitoa pembrolitsumabilla tai muulla PD1/PD-L1-immuunitarkistuspisteen estäjällä tai elleivät he ole ehdokkaita immuunitarkistuspistehoitoon.
• Osallistujat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja tai muita keskushermoston sairauksia, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. Osallistujat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, joilla ei ole merkkejä etenemisestä tai verenvuodosta vähintään 2 viikkoon hoidon jälkeen, saavat osallistua tutkimukseen.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin AZD1775.
• Osallistujat eivät ehkä ole saaneet etukäteen solusyklin tarkistuspisteen estäjää (esim. Chek1-, Wee1- tai ATR-inhibiittori)
• Osallistujat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat herkkiä CYP3A4-substraatteja tai ovat CYP3A4-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, tai jotka ovat kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP3A4:n estäjiä/indusoijia, joita ei voida keskeyttää kaksi viikkoa ennen ensimmäistä annostuspäivää ja lopettaa tutkimuksen ajan, kunnes 2 viikkoa viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Aprepitantin tai fosaprepitantin samanaikainen käyttö tämän tutkimuksen aikana on kielletty.
• Kuljettajatutkimukset (in vitro) ovat osoittaneet, että AZD1775 on rintasyöpäresistenssiproteiinin (BRCP) estäjä. Katso liite B saadaksesi lisätietoja kielletyistä lääkkeistä ja lääkkeistä, joita on käytettävä varoen, mukaan lukien lääkkeet, joihin vaikuttaa CYP3A4 tai BRCP. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkastella säännöllisesti myös usein päivitettävää luetteloa, kuten http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference, voivat myös tarjota näitä tietoja.
• Osallistujille ei saa olla tehty suuria kirurgisia toimenpiteitä 28 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta tai pieniä kirurgisia toimenpiteitä 7 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta. Port-a-cath-sijoittaminen sallitaan 7 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta.
• Osallistujien on kyettävä nielemään suun kautta otettavaa lääkettä, eikä heillä saa olla perkutaanista endoskooppista gastrostomia (PEG) letkua, he saavat täydellistä parenteraalista ravintoa (TPN) tai olla riippuvaisia ​​IV-nestetuesta.

• Osallistujat, joilla on jokin seuraavista sydänsairauksista tällä hetkellä tai viimeisten 6 kuukauden aikana New York Heart Associationin (NYHA) määrittämänä ≥ luokka 2, eivät ole kelvollisia:

  • Epästabiili angina pectoris
  • Sydämen vajaatoiminta
  • Akuutti sydäninfarkti
  • Johtumishäiriö, jota ei voida hallita sydämentahdistimella tai lääkkeillä
  • Merkittävät kammio- tai supraventrikulaariset rytmihäiriöt (potilaat, joilla on krooninen taajuuskontrolloitu eteisvärinä ilman muita sydämen poikkeavuuksia, ovat kelvollisia).
• Osallistujat, joiden keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) tutkimukseen tullessa on ≥ 480 ms, laskettuna Frederican kaavalla (QTcF) laitosstandardeilla, jotka on saatu elektrokardiogrammista (EKG) tai synnynnäisestä pitkän QT-oireyhtymästä. (Huomaa: jos yksi EKG osoittaa QTcF:n > 480 ms, keskimääräinen QTcF on ≤ 480 ms, joka saadaan 3 EKG:stä 2–5 minuutin välein tutkimukseen tullessa.

• Osallistujat, joilla on samanaikaisia ​​tai aiempia invasiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, eivät ole tukikelpoisia seuraavin poikkeuksin:

  • Hoidettu rajoitetun vaiheen tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä
  • Karsinooma in situ rinnassa tai kohdunkaulassa
  • Aiempi syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ilman merkkejä toistuvasta taudista 3 vuotta diagnoosin jälkeen ja jonka tutkija on arvioinut olevan alhainen uusiutumisriski
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska AZD1775 on aine, jolla ei tunneta teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin AZD1775-hoidosta aiheutuu tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan AZD1775:llä.
• Tunnetut HIV-positiiviset osallistujat eivät ole tukikelpoisia, koska antiretroviraalisilla lääkkeillä voi olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia AZD1775:n kanssa ja näiden osallistujien tappavien infektioiden riski kasvaa, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla.
• Koska monien yrttilisäaineiden koostumus, PK ja aineenvaihdunta ovat tuntemattomia, kaikkien yrttilisäaineiden samanaikainen käyttö on kielletty tutkimuksen aikana (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kannabis, mäkikuisma, kava, efedra [m huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteroni [DHEA], yohimbe, saw palmetto ja ginseng). Osallistujien tulee lopettaa kasviperäisten lääkkeiden käyttö vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä AZD1775-annosta.