AZD1775 bij vrouwen met recidiverend of aanhoudend baarmoedersereus carcinoom of baarmoedercarcinosarcoom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers aan deel A en C moeten histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend of persistent baarmoedersereus carcinoom hebben. Voor de doeleinden van deze studie worden baarmoedercarcinomen (met uitzondering van carcinosarcomen) die een component hebben die als sereus wordt beschouwd, beschouwd als een baarmoedersereus carcinoom.

• Deelnemers aan deel B moeten histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend baarmoedercarcinosarcoom hebben. Bovendien moeten de volgende functies ook aanwezig zijn:

  • Aanwezigheid van een p53-wijziging (door IHC of sequencing van de volgende generatie)
  • Metastatische of extra-uteriene component moet worden bevestigd op basis van pathologie als zijnde afkomstig van de carcinoomcomponent van de ziekte
  • Patiënten zonder bevestiging dat de metastatische of extra-uteriene component van de ziekte carcinoomhistologisch is, kunnen worden overwogen na overleg met de PI
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten volgens de RECIST 1.1-criteria. Zie rubriek 11 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Deelnemers moeten één eerder op platina gebaseerd chemotherapieregime hebben gehad voor de behandeling van gevorderd of gemetastaseerd baarmoedersereus carcinoom of baarmoedercarcinosarcoom. Chemotherapie die alleen wordt toegediend in combinatie met primaire RT als radiosensibilisator, mag niet worden meegeteld als een systemisch regime. Er is geen beperking op het aantal eerdere therapielijnen dat een deelnemer mogelijk eerder heeft ontvangen.
• Leeftijd 18 jaar of ouder.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1 (zie bijlage A)

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • hemoglobine ≥9 g/dl
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • totaal bilirubine ≤ bovengrens van normaal (ULN) of ≤1,5x ULN bij patiënten met levermetastasen of goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert.
  • ASAT(SGOT)/ALAT(SGPT) ≤3 × ULN of ≤5 × ULN bij patiënten met levermetastasen
  • creatinine ≤1,5 ​​× ULN OF
  • creatinineklaring ≥45 ml/min/1,73 m2 zoals berekend met de Cockroft-Gault-methode voor deelnemers met creatininewaarden boven de instellingsnorm.
• Bereidheid om archiefmateriaal vrij te geven voor onderzoeksdoeleinden.
• Deelnemers aan Deel C moeten een biopsie van de ziekte hebben (in een laesie die niet wordt gebruikt als doellaesie voor RECIST-beoordeling) en bereid zijn om biopsieën voor en tijdens de behandeling te ondergaan. Deelnemers aan Deel B met een biopsie kunnen bereid zijn om biopsieën voor en tijdens de behandeling te ondergaan.
• De effecten van AZD1775 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) vanaf 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie en gedurende 1 maand na stopzetting van de studiemedicatie. Zie Bijlage C voor "Definitie van vrouwen die zwanger kunnen worden en aanvaardbare anticonceptiemethoden." Patiënten die zwanger kunnen worden mogen geen borstvoeding geven en moeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie, radiotherapie of onderzoekstherapie hebben gehad binnen 3 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan de eerste dosis AZD1775, of degenen die niet zijn hersteld tot graad 1 van bijwerkingen (exclusief alopecia of anorexia) als gevolg van middelen die meer dan 3 weken eerder zijn toegediend. Deelnemers hebben mogelijk geen hormonale therapie gehad binnen 2 weken na de eerste dosis AZD1775.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers met MSI-hoge of MMR-deficiënte tumoren komen niet in aanmerking, tenzij ze al eerder zijn behandeld met pembrolizumab of een andere PD1/PD-L1-immuuncontrolepuntremmer of niet in aanmerking komen voor immuuncontrolepunttherapie.
• Deelnemers met bekende hersenmetastasen of andere CZS-aandoeningen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren. Deelnemers met behandelde hersenmetastasen die gedurende ten minste 2 weken na de behandeling geen tekenen van progressie of bloeding vertonen, worden toegelaten tot het onderzoek.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als AZD1775.
• Deelnemers hebben mogelijk niet eerder een controlepuntremmer van de celcyclus gehad (bijv. Chek1-, Wee1- of ATR-remming)
• Deelnemers die medicatie of substanties krijgen die gevoelige CYP3A4-substraten zijn of CYP3A4-substraten zijn met een smalle therapeutische index, of die matige tot sterke remmers/inductoren van CYP3A4 zijn die twee weken voorafgaand aan dag 1 van de dosering niet kunnen worden stopgezet en gedurende het onderzoek moeten worden onthouden tot 2 weken na de laatste dosis studiegeneesmiddel. Gelijktijdige toediening van aprepitant of fosaprepitant tijdens dit onderzoek is verboden.
• Transporterstudies (in vitro) hebben aangetoond dat AZD1775 een remmer is van borstkankerresistentie-eiwit (BRCP). Zie bijlage B voor meer informatie over verboden drugs en drugs die met voorzichtigheid moeten worden gebruikt, inclusief drugs die beïnvloed worden door CYP3A4 of BRCP. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om ook regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen.
• Deelnemers mogen geen grote chirurgische ingrepen hebben ondergaan binnen 28 dagen na aanvang van de studiebehandeling of kleine chirurgische ingrepen binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling. Port-a-cath-plaatsing is toegestaan ​​binnen een periode van 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling.
• Deelnemers moeten orale medicatie kunnen slikken en mogen geen percutane endoscopische gastrostomie (PEG)-sonde hebben, volledige parenterale voeding (TPN) krijgen of afhankelijk zijn van IV-vloeistofondersteuning.

• Deelnemers met een van de volgende hartaandoeningen momenteel of in de afgelopen 6 maanden zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2 komen niet in aanmerking:

  • Instabiele angina pectoris
  • Congestief hartfalen
  • Acuut myocardinfarct
  • Geleidingsafwijking niet onder controle met pacemaker of medicatie
  • Significante ventriculaire of supraventriculaire aritmieën (patiënten met chronisch frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren zonder andere hartafwijkingen komen in aanmerking).
• Deelnemers met een gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) ≥ 480 msec bij aanvang van het onderzoek, zoals berekend door de Frederica-formule (QTcF) volgens institutionele normen verkregen uit een elektrocardiogram (ECG) of congenitaal lang QT-syndroom. (Opmerking: als één ECG een QTcF >480 msec laat zien, dan is bij aanvang van het onderzoek een gemiddelde QTcF van ≤ 480 msec vereist, verkregen uit 3 ECG's met een tussenpoos van 2-5 minuten.

• Deelnemers met gelijktijdige of eerdere invasieve maligniteiten komen niet in aanmerking met de volgende uitzonderingen:

  • Behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid in een beperkt stadium
  • Carcinoom in situ van de borst of baarmoederhals
  • Eerdere kanker behandeld met curatieve intentie zonder bewijs van recidiverende ziekte 3 jaar na diagnose en beoordeeld door de onderzoeker met een laag risico op recidief
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat AZD1775 een middel is met een onbekend potentieel voor teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met AZD1775, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met AZD1775.
• Bekende hiv-positieve deelnemers komen niet in aanmerking vanwege het potentieel voor farmacokinetische interacties van antiretrovirale medicatie met AZD1775 en het potentieel voor een verhoogd risico op dodelijke infecties voor deze deelnemers wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.
• Omdat de samenstelling, PK en het metabolisme van veel kruidensupplementen onbekend zijn, is het gelijktijdig gebruik van alle kruidensupplementen tijdens het onderzoek verboden (inclusief, maar niet beperkt tot, cannabis, sint-janskruid, kava, ephedra [m huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, zaagpalmetto en ginseng). Deelnemers moeten ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis AZD1775 stoppen met kruidenmedicatie.