AZD1775 hos kvinnor med återkommande eller ihållande livmoderkarcinom eller livmoderkarcinosarkom

Inklusionskriterier:

• Deltagare i del A och C måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat återkommande eller ihållande seröst livmoderkarcinom. För syftet med denna studie kommer livmoderkarcinom (med undantag för karcinosarkom) som har någon komponent som anses vara serös att betraktas som ett seröst livmoderkarcinom.

• Deltagare i del B måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat återkommande livmoderkarcinosarkom. Dessutom måste följande funktioner också finnas:

  • Närvaro av en p53-ändring (genom antingen IHC eller nästa generations sekvensering)
  • Metastaserande eller extrauterin komponent måste bekräftas på patologi för att vara från karcinomkomponenten i sjukdomen
  • Patienter utan bekräftelse på att den metastatiska eller extrauterina komponenten av sjukdomen är av karcinomhistologi kan övervägas efter diskussion med PI
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt enligt RECIST 1.1-kriterier. Se avsnitt 11 för bedömning av mätbar sjukdom.
• Deltagarna måste ha haft en tidigare platinabaserad kemoterapiregim för hantering av avancerad eller metastaserad livmoderkarcinom eller livmoderkarcinosarkom. Kemoterapi administrerad endast i samband med primär RT som strålsensibiliserande ska inte räknas som en systemisk regim. Det finns ingen begränsning för antalet tidigare behandlingslinjer som en deltagare tidigare kan ha fått.
• Ålder 18 år eller äldre.
• ECOG prestandastatus 0 eller 1 (se bilaga A)

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut neutrofilantal ≥1 500/mcL
  • hemoglobin ≥9 g/dL
  • trombocyter ≥100 000/mcL
  • total bilirubin ≤ övre normalgräns (ULN) eller ≤1,5x ULN hos patienter med levermetastaser eller väldokumenterat Gilberts syndrom.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN eller ≤5 × ULN hos patienter med levermetastaser
  • kreatinin ≤1,5 ​​× ULN ELLER
  • kreatininclearance ≥45 ml/min/1,73 m2 beräknat med Cockroft-Gault-metoden för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal.
• Vilja att frigöra arkivvävnad för forskningsändamål.
• Deltagare i del C måste ha biopsierbar sjukdom (i en lesion som inte används som målskada för RECIST-bedömning) och vara villiga att genomgå biopsier före och under behandling. Deltagare i del B med biopsierbar sjukdom måste vara villiga att genomgå biopsier före och under behandling.
• Effekterna av AZD1775 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) från 2 veckor före studiestart och under 1 månad efter att studieläkemedlet avbrutits. Se bilaga C för "Definition av kvinnor i fertil ålder och acceptabla preventivmedelsmetoder." Patienter i fertil ålder bör inte amma och måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 3 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har fått kemoterapi, strålbehandling eller utredningsbehandling inom 3 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) före första dosen av AZD1775, eller de som inte har återhämtat sig till grad 1 från biverkningar (exklusive alopeci eller anorexi) p.g.a. medel som administrerats mer än 3 veckor tidigare. Deltagarna kanske inte har fått hormonbehandling inom 2 veckor efter den första dosen av AZD1775.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Deltagare som har MSI-höga eller MMR-defekta tumörer kommer inte att vara berättigade om de inte redan har fått tidigare behandling med pembrolizumab eller annan PD1/PD-L1 immunkontrollpunktshämmare eller inte anses vara en kandidat för immunkontrollpunktsterapi.
• Deltagare med kända hjärnmetastaser eller annan CNS-sjukdom bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Deltagare med behandlade hjärnmetastaser som inte har några tecken på progression eller blödning under minst 2 veckor efter behandling kommer att tillåtas att studera.
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som AZD1775.
• Deltagarna kanske inte tidigare har fått en cellcykelkontrollpunktshämmare (t.ex. Chek1-, Wee1- eller ATR-hämning)
• Deltagare som får mediciner eller substanser som är känsliga CYP3A4-substrat eller är CYP3A4-substrat med ett snävt terapeutiskt index, eller som är måttliga till starka hämmare/inducerare av CYP3A4 som inte kan avbrytas två veckor före dag 1 av doseringen och avbrytas genom studien 2 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet. Samtidig administrering av aprepitant eller fosaprepitant under denna studie är förbjuden.
• Transportörstudier (in vitro) har visat att AZD1775 är en hämmare av bröstcancerresistensprotein (BRCP). Se bilaga B för ytterligare information om förbjudna läkemedel och läkemedel som ska användas med försiktighet, inklusive läkemedel som påverkas av CYP3A4 eller BRCP. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras, är det viktigt att även regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinska referenstexter som läkarskrivarreferensen kan också ge denna information.
• Deltagarna får inte ha genomgått större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar efter påbörjad studiebehandling eller mindre kirurgiska ingrepp inom 7 dagar efter påbörjad studiebehandling. Port-a-cath-placering kommer att tillåtas inom en 7-dagarsperiod efter påbörjad studiebehandling.
• Deltagarna måste kunna svälja oral medicin och får inte ha en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sond, få total parenteral nutrition (TPN) eller vara beroende av IV-vätskestöd.

• Deltagare med någon av följande hjärtsjukdomar för närvarande eller inom de senaste 6 månaderna enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) ≥ Klass 2 kommer inte att vara berättigade:

  • Instabil angina pectoris
  • Hjärtsvikt
  • Akut hjärtinfarkt
  • Överledningsavvikelse kontrolleras inte med pacemaker eller medicinering
  • Signifikanta ventrikulära eller supraventrikulära arytmier (patienter med kroniskt frekvenskontrollerat förmaksflimmer i frånvaro av andra hjärtavvikelser är berättigade).
• Deltagare med ett genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) ≥ 480 msek vid studiestart, beräknat med Frederica-formeln (QTcF) enligt institutionella standarder erhållna från ett elektrokardiogram (EKG) eller medfödda långt QT-syndrom. (Obs: om ett EKG visar en QTcF >480 ms, krävs ett medel-QTcF på ≤ 480 ms erhållet från 3 EKG:n med 2-5 minuters mellanrum vid studiestart.

• Deltagare med någon samtidig eller tidigare invasiv malignitet är inte berättigade med följande undantag:

  • Behandlad basalcellscancer eller skivepitelcancer i begränsat stadium i huden
  • Karcinom in situ i bröstet eller livmoderhalsen
  • Tidigare cancer behandlad med kurativ avsikt utan tecken på återkommande sjukdom 3 år efter diagnos och bedömd av utredaren ha låg risk för återfall
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom AZD1775 är ett medel med en okänd potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med AZD1775, bör amning avbrytas om mamman behandlas med AZD1775.
• Kända HIV-positiva deltagare är inte berättigade på grund av potentialen för farmakokinetiska interaktioner mellan antiretrovirala läkemedel och AZD1775 och potentialen för en ökad risk för dödliga infektioner för dessa deltagare när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
• Eftersom sammansättningen, PK och metabolismen av många växtbaserade kosttillskott är okända, är samtidig användning av alla växtbaserade kosttillskott förbjuden under studien (inklusive, men inte begränsat till, cannabis, johannesört, kava, ephedra [m huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, sågpalmetto och ginseng). Deltagarna bör sluta med växtbaserade läkemedel minst 7 dagar före första dosen av AZD1775.