AZD1775 u kobiet z nawracającym lub przetrwałym rakiem surowiczym macicy lub rakiem mięsakiem macicy

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy części A i C muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie nawrotowego lub przetrwałego raka surowiczego macicy. Do celów tego badania raki macicy (z wyjątkiem raków mięsaków), które mają jakikolwiek składnik uważany za surowiczy, będą uważane za raka surowiczego macicy.

• Uczestniczki części B muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego nawracającego raka mięsaka macicy. Ponadto muszą być również obecne następujące funkcje:

  • Obecność zmiany p53 (poprzez IHC lub sekwencjonowanie nowej generacji)
  • Komponent przerzutowy lub pozamaciczny musi zostać potwierdzony w badaniu patologicznym, aby pochodził z komponentu rakowego choroby
  • Pacjenci bez potwierdzenia, że ​​przerzutowy lub pozamaciczny składnik choroby ma charakter histologiczny raka, mogą być brani pod uwagę po omówieniu z lekarzem prowadzącym
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Patrz rozdział 11 w celu oceny mierzalnej choroby.
• Uczestnicy muszą mieć wcześniej jeden schemat chemioterapii oparty na platynie w leczeniu zaawansowanego lub przerzutowego surowiczego raka macicy lub raka mięsaka macicy. Chemioterapia stosowana tylko w połączeniu z pierwotną radioterapią jako radiouczulaczem nie powinna być traktowana jako schemat ogólnoustrojowy. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych linii terapii, które uczestnik mógł wcześniej otrzymać.
• Wiek 18 lat lub więcej.
• Stan sprawności ECOG 0 lub 1 (patrz Załącznik A)

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • hemoglobina ≥9 g/dl
  • płytki krwi ≥100 000/ml
  • bilirubina całkowita ≤ górna granica normy (GGN) lub ≤1,5x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN lub ≤5 × ULN u pacjentów z przerzutami do wątroby
  • kreatynina ≤1,5 ​​× GGN LUB
  • klirens kreatyniny ≥45 ml/min/1,73 m2 obliczone metodą Cockrofta-Gaulta dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej.
• Gotowość do udostępnienia archiwaliów do celów badawczych.
• Uczestnicy części C muszą mieć chorobę dającą się poddać biopsji (w zmianie, która nie jest wykorzystywana jako zmiana docelowa do oceny RECIST) i być chętni do poddania się biopsji przed i w trakcie leczenia. Uczestnicy części B z chorobą, którą można poddać biopsji, muszą wyrazić chęć poddania się biopsji przed i w trakcie leczenia.
• Wpływ AZD1775 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) od 2 tygodni przed włączeniem do badania i przez 1 miesiąc po odstawieniu badanego leku. Proszę zapoznać się z Załącznikiem C, aby zapoznać się z „Definicjami kobiet mogących zajść w ciążę i dopuszczalnymi metodami antykoncepcji”. Pacjentki w wieku rozrodczym nie powinny karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię, radioterapię lub terapię eksperymentalną w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed podaniem pierwszej dawki AZD1775 lub ci, którzy nie wrócili do stopnia 1. po zdarzeniach niepożądanych (z wyłączeniem łysienia lub anoreksji) z powodu środki podane wcześniej niż 3 tygodnie wcześniej. Uczestnicy mogli nie mieć terapii hormonalnej w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki AZD1775.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy z nowotworami z wysokim wskaźnikiem MSI lub niedoborem MMR nie będą się kwalifikować, chyba że otrzymali już wcześniej leczenie pembrolizumabem lub innym inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego PD1/PD-L1 lub zostaną uznani za niekwalifikujących się do terapii immunologicznego punktu kontrolnego.
• Uczestnicy ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub innymi chorobami OUN powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na ich złe rokowanie oraz ponieważ często rozwijają się u nich postępujące zaburzenia neurologiczne, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu, u których nie stwierdzono progresji lub krwotoku przez co najmniej 2 tygodnie po leczeniu, zostaną dopuszczeni do udziału w badaniu.
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do AZD1775.
• Uczestnicy mogli nie otrzymać wcześniej inhibitora punktu kontrolnego cyklu komórkowego (np. Chek1, Wee1 lub hamowanie ATR)
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 lub są substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym lub które są umiarkowanymi do silnych inhibitorami/induktorami CYP3A4, których nie można odstawić na dwa tygodnie przed 1. 2 tygodnie po ostatniej dawce badanego leku. Jednoczesne podawanie aprepitantu lub fosaprepitantu podczas tego badania jest zabronione.
• Badania transporterów (in vitro) wykazały, że AZD1775 jest inhibitorem białka oporności raka piersi (BRCP). Dodatkowe informacje dotyczące leków zabronionych i leków, których należy używać z ostrożnością, w tym leków wpływających na CYP3A4 lub BRCP, znajdują się w Załączniku B. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie przeglądać często aktualizowaną listę, taką jak http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również zawierać te informacje.
• Uczestnicy nie mogą przechodzić poważnych zabiegów chirurgicznych w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania ani drobnych zabiegów chirurgicznych w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Umieszczenie cewnika w cewniku będzie dozwolone w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Uczestnicy muszą być w stanie połykać leki doustne i nie mogą mieć przezskórnej gastrostomii endoskopowej (PEG), otrzymywać całkowitego żywienia pozajelitowego (TPN) ani być uzależnieni od płynów dożylnych.

• Uczestnicy z jedną z następujących chorób serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA) ≥ klasy 2, nie będą kwalifikować się:

  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Zastoinowa niewydolność serca
  • Ostry zawał mięśnia sercowego
  • Zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą rozrusznika serca lub leków
  • Istotne komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu (pacjenci z przewlekłym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu serca, przy braku innych nieprawidłowości serca są kwalifikowani).
• Uczestnicy ze średnim spoczynkowym skorygowanym odstępem QT (QTc) ≥ 480 ms na początku badania, obliczonym według wzoru Frederica (QTcF) na podstawie standardów instytucjonalnych uzyskanych z elektrokardiogramu (EKG) lub wrodzonego zespołu długiego QT. (Uwaga: jeśli jedno EKG wykazuje odstęp QTcF >480 ms, wówczas średni odstęp QTcF ≤ 480 ms uzyskany z 3 EKG w odstępie 2-5 minut jest wymagany przy rozpoczęciu badania.

• Uczestnicy ze współistniejącymi lub wcześniejszymi inwazyjnymi nowotworami złośliwymi nie kwalifikują się z następującymi wyjątkami:

  • Leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry w ograniczonym stadium
  • Rak in situ piersi lub szyjki macicy
  • Wcześniejszy nowotwór leczony z zamiarem wyleczenia bez objawów nawrotu choroby 3 lata po rozpoznaniu i oceniony przez badacza jako obarczony niskim ryzykiem nawrotu
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ AZD1775 jest środkiem o nieznanym potencjale działania teratogennego lub poronnego. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki AZD1775, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona AZD1775.
• Znani uczestnicy HIV-pozytywni nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne leków przeciwretrowirusowych z AZD1775 i potencjalne zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji u tych uczestników podczas leczenia supresją szpiku kostnego.
• Ponieważ skład, farmakokinetyka i metabolizm wielu suplementów ziołowych są nieznane, podczas badania zabronione jest jednoczesne stosowanie wszystkich suplementów ziołowych (w tym między innymi konopi indyjskich, ziela dziurawca, kavy, efedryny [m huang], miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron [DHEA], johimba, palma sabałowa i żeń-szeń). Uczestnicy powinni odstawić leki ziołowe co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką AZD1775.