AZD1775 nelle donne con carcinoma sieroso uterino ricorrente o persistente o carcinosarcoma uterino

Criterio di inclusione:

• I partecipanti alle parti A e C devono avere carcinoma sieroso uterino ricorrente o persistente confermato istologicamente o citologicamente. Ai fini di questo studio, i carcinomi uterini (ad eccezione dei carcinosarcomi) che hanno qualsiasi componente considerata sierosa saranno considerati carcinoma sieroso uterino.

• I partecipanti alla Parte B devono avere un carcinosarcoma uterino ricorrente confermato istologicamente o citologicamente. Inoltre, devono essere presenti anche le seguenti caratteristiche:

  • Presenza di un'alterazione di p53 (tramite IHC o sequenziamento di nuova generazione)
  • La componente metastatica o extrauterina deve essere confermata sulla patologia per essere dalla componente carcinoma della malattia
  • I pazienti senza conferma che la componente metastatica o extrauterina della malattia sia di istologia del carcinoma possono essere presi in considerazione dopo discussione con il PI
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata secondo i criteri RECIST 1.1. Vedere la Sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile.
• I partecipanti devono aver avuto un precedente regime chemioterapico a base di platino per la gestione del carcinoma sieroso uterino avanzato o metastatico o del carcinosarcoma uterino. La chemioterapia somministrata solo insieme alla RT primaria come radiosensibilizzante non dovrebbe essere considerata un regime sistemico. Non vi è alcuna restrizione sul numero di precedenti linee di terapia che un partecipante può aver ricevuto in precedenza.
• Età 18 anni o più.
• Performance status ECOG 0 o 1 (vedi Appendice A)

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • emoglobina ≥9 g/dL
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • bilirubina totale ≤ limite superiore della norma (ULN) o ≤1,5x ULN in pazienti con metastasi epatiche o sindrome di Gilbert ben documentata.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN o ≤5 × ULN in pazienti con metastasi epatiche
  • creatinina ≤1,5 ​​× ULN OR
  • clearance della creatinina ≥45 ml/min/1,73 m2 calcolato con il metodo Cockroft-Gault per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale.
• Disponibilità a rilasciare tessuto d'archivio per scopi di ricerca.
• I partecipanti alla Parte C devono avere una malattia biopsiabile (in una lesione che non viene utilizzata come lesione target per la valutazione RECIST) ed essere disposti a sottoporsi a biopsie prima e durante il trattamento. I partecipanti alla Parte B con malattia biopsiabile devono essere disposti a sottoporsi a biopsie prima e durante il trattamento.
• Gli effetti dell'AZD1775 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) da 2 settimane prima dell'ingresso nello studio e per 1 mese dopo l'interruzione del farmaco in studio. Consultare l'Appendice C per la "Definizione di donne in età fertile e metodi contraccettivi accettabili". Le pazienti in età fertile non devono essere allattate al seno e devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia, radioterapia o terapia sperimentale nelle 3 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima della prima dose di AZD1775, o coloro che non si sono ripresi al Grado 1 da eventi avversi (escluse alopecia o anoressia) a causa di agenti somministrati più di 3 settimane prima. I partecipanti potrebbero non aver ricevuto terapia ormonale entro 2 settimane dalla prima dose di AZD1775.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• I partecipanti che hanno tumori MSI-high o MMR-carenti non saranno idonei a meno che non abbiano già ricevuto una precedente terapia con pembrolizumab o un altro inibitore del checkpoint immunitario PD1/PD-L1 o siano considerati non candidati per la terapia del checkpoint immunitario.
• I partecipanti con metastasi cerebrali note o altre malattie del SNC dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo. I partecipanti con metastasi cerebrali trattate che non hanno evidenza di progressione o emorragia per almeno 2 settimane dopo il trattamento saranno ammessi allo studio.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'AZD1775.
• I partecipanti potrebbero non aver ricevuto in precedenza un inibitore del checkpoint del ciclo cellulare (ad es. Chek1, Wee1 o inibizione ATR)
• - Partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono substrati sensibili del CYP3A4 o sono substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto, o che sono inibitori/induttori da moderati a forti del CYP3A4 che non possono essere interrotti due settimane prima del Giorno 1 di somministrazione e sospesi durante lo studio fino a 2 settimane dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. La co-somministrazione di aprepitant o fosaprepitant durante questo studio è vietata.
• Studi sui trasportatori (in vitro) hanno dimostrato che AZD1775 è un inibitore della proteina di resistenza del cancro al seno (BRCP). Si prega di consultare l'Appendice B per ulteriori dettagli sui farmaci proibiti e sui farmaci da usare con cautela, compresi i farmaci affetti da CYP3A4 o BRCP. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente anche un elenco aggiornato di frequente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni.
• I partecipanti non devono essere stati sottoposti a procedure chirurgiche maggiori entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio o procedure chirurgiche minori entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio. Il posizionamento di Port-a-cath sarà consentito entro una finestra di 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio.
• I partecipanti devono essere in grado di ingerire farmaci per via orale e non possono avere un tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG), ricevere nutrizione parenterale totale (TPN) o dipendere dal supporto di liquidi IV.

• I partecipanti con una delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi come definito dalla New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2 non saranno idonei:

  • Angina pectoris instabile
  • Insufficienza cardiaca congestizia
  • Infarto miocardico acuto
  • Anomalia della conduzione non controllata con pacemaker o farmaci
  • Aritmie ventricolari o sopraventricolari significative (sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale cronica a frequenza controllata in assenza di altre anomalie cardiache).
• - Partecipanti con un intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) ≥ 480 msec all'ingresso nello studio, come calcolato dalla formula di Frederica (QTcF) secondo gli standard istituzionali ottenuti da un elettrocardiogramma (ECG) o sindrome congenita del QT lungo. (Nota: se un ECG dimostra un QTcF >480 msec, all'ingresso nello studio è richiesto un QTcF medio di ≤ 480 msec ottenuto da 3 ECG a distanza di 2-5 minuti.

• I partecipanti con qualsiasi tumore maligno invasivo concomitante o precedente non sono ammissibili con le seguenti eccezioni:

  • Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose trattato in stadio limitato della pelle
  • Carcinoma in situ della mammella o della cervice
  • Precedente cancro trattato con intento curativo senza evidenza di malattia ricorrente 3 anni dopo la diagnosi e giudicato dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché AZD1775 è un agente con un potenziale sconosciuto di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AZD1775, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AZD1775.
• I partecipanti noti per l'HIV non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche dei farmaci antiretrovirali con AZD1775 e del potenziale aumento del rischio di infezioni letali per questi partecipanti quando trattati con terapia soppressiva del midollo.
• Poiché la composizione, la farmacocinetica e il metabolismo di molti integratori a base di erbe sono sconosciuti, durante lo studio è vietato l'uso concomitante di tutti gli integratori a base di erbe (inclusi, ma non limitati a, cannabis, erba di San Giovanni, kava, efedra [m huang], ginkgo biloba, deidroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto e ginseng). I partecipanti devono interrompere i farmaci a base di erbe almeno 7 giorni prima della prima dose di AZD1775.