AZD1775 en mujeres con carcinoma seroso uterino recurrente o persistente o carcinosarcoma uterino

Criterios de inclusión:

• Las participantes en las Partes A y C deben tener carcinoma seroso uterino recurrente o persistente confirmado histológica o citológicamente. A los efectos de este estudio, los carcinomas uterinos (con la excepción de los carcinosarcomas) que tengan cualquier componente que se considere seroso se considerarán carcinoma seroso uterino.

• Las participantes en la Parte B deben tener carcinosarcoma uterino recurrente confirmado histológica o citológicamente. Además, las siguientes características también deben estar presentes:

  • Presencia de una alteración de p53 (ya sea por IHC o secuenciación de próxima generación)
  • El componente metastásico o extrauterino debe confirmarse en patología para ser del componente carcinoma de la enfermedad.
  • Los pacientes sin confirmación de que el componente metastásico o extrauterino de la enfermedad es de histología de carcinoma pueden ser considerados después de discutirlo con el PI
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión según los criterios RECIST 1.1. Consulte la Sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Las participantes deben haber recibido un régimen previo de quimioterapia a base de platino para el tratamiento del carcinoma seroso uterino metastásico o avanzado o del carcinosarcoma uterino. La quimioterapia administrada solo junto con RT primaria como radiosensibilizador no debe contarse como un régimen sistémico. No hay restricción en la cantidad de líneas de terapia anteriores que un participante puede haber recibido previamente.
• 18 años de edad o más.
• Estado funcional ECOG 0 o 1 (ver Apéndice A)

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • hemoglobina ≥9 g/dL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤ límite superior de lo normal (ULN) o ≤1,5x ULN en pacientes con metástasis hepáticas o síndrome de Gilbert bien documentado.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN o ≤5 × ULN en pacientes con metástasis hepáticas
  • creatinina ≤1.5 × ULN O
  • aclaramiento de creatinina ≥45 ml/min/1,73 m2 calculado por el método Cockroft-Gault para participantes con niveles de creatinina por encima del normal institucional.
• Voluntad de liberar tejido de archivo para fines de investigación.
• Los participantes en la Parte C deben tener una enfermedad biopsiable (en una lesión que no se utilice como lesión objetivo para la evaluación RECIST) y estar dispuestos a someterse a biopsias antes y durante el tratamiento. Los participantes en la Parte B con enfermedad biopsiable deben estar dispuestos a someterse a biopsias antes y durante el tratamiento.
• Se desconocen los efectos de AZD1775 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) desde 2 semanas antes del ingreso al estudio y durante 1 mes después de la interrupción del fármaco del estudio. Consulte el Apéndice C para conocer la "Definición de mujeres en edad fértil y métodos anticonceptivos aceptables". Las pacientes en edad fértil no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia o terapia de investigación dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de la primera dosis de AZD1775, o aquellos que no se hayan recuperado al Grado 1 de eventos adversos (excluyendo alopecia o anorexia) debido a agentes administrados más de 3 semanas antes. Es posible que los participantes no hayan recibido terapia hormonal dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de AZD1775.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Los participantes que tienen tumores con MSI alto o MMR deficiente no serán elegibles a menos que ya hayan recibido terapia previa con pembrolizumab u otro inhibidor del punto de control inmunitario PD1/PD-L1 o se considere que no son candidatos para la terapia del punto de control inmunitario.
• Los participantes con metástasis cerebrales conocidas u otras enfermedades del SNC deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas que no tengan evidencia de progresión o hemorragia durante al menos 2 semanas después del tratamiento podrán participar en el estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AZD1775.
• Es posible que los participantes no hayan recibido antes un inhibidor del punto de control del ciclo celular (p. ej., inhibición de Chek1, Wee1 o ATR)
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son sustratos sensibles de CYP3A4 o sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho, o que son inhibidores/inductores moderados a fuertes de CYP3A4 que no pueden suspenderse dos semanas antes del Día 1 de dosificación y retenerse durante el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio. Se prohíbe la administración conjunta de aprepitant o fosaprepitant durante este estudio.
• Los estudios de transportadores (in vitro) han demostrado que AZD1775 es un inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BRCP). Consulte el Apéndice B para obtener detalles adicionales sobre los medicamentos prohibidos y los medicamentos que deben usarse con precaución, incluidos los medicamentos afectados por CYP3A4 o BRCP. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, también es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información.
• Los participantes no deben haberse sometido a procedimientos quirúrgicos mayores dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio o procedimientos quirúrgicos menores dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. La colocación de Port-a-cath se permitirá dentro de un período de 7 días desde el inicio del tratamiento del estudio.
• Los participantes deben poder tragar medicamentos orales y no deben tener una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG), recibir nutrición parenteral total (TPN) o depender del soporte de líquidos por vía intravenosa.

• Los participantes con cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas en la actualidad o en los últimos 6 meses según lo definido por la New York Heart Association (NYHA) ≥ Clase 2 no serán elegibles:

  • Angina de pecho inestable
  • Insuficiencia cardíaca congestiva
  • Infarto agudo del miocardio
  • Alteración de la conducción no controlada con marcapasos o medicación
  • Arritmias ventriculares o supraventriculares significativas (son elegibles los pacientes con fibrilación auricular crónica de frecuencia controlada en ausencia de otras anomalías cardíacas).
• Participantes con un intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) ≥ 480 ms al ingresar al estudio, calculado mediante la fórmula de Frederica (QTcF) según los estándares institucionales obtenidos de un electrocardiograma (ECG) o síndrome de QT prolongado congénito. (Nota: si un ECG demuestra un QTcF >480 mseg, entonces se requiere un QTcF medio de ≤ 480 mseg obtenido de 3 ECG con 2 a 5 minutos de diferencia al ingresar al estudio.

• Los participantes con cualquier cáncer invasivo concomitante o previo no son elegibles con las siguientes excepciones:

  • Carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel en estadio limitado tratado
  • Carcinoma in situ de mama o cuello uterino
  • Cáncer previo tratado con intención curativa sin evidencia de enfermedad recurrente 3 años después del diagnóstico y considerado por el investigador como de bajo riesgo de recurrencia
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque AZD1775 es un agente con un potencial desconocido de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AZD1775, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AZD1775.
• Los participantes con VIH positivo no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas de los medicamentos antirretrovirales con AZD1775 y el potencial de un mayor riesgo de infecciones letales para estos participantes cuando se tratan con terapia supresora de la médula ósea.
• Debido a que se desconoce la composición, la farmacocinética y el metabolismo de muchos suplementos a base de hierbas, se prohíbe el uso simultáneo de todos los suplementos a base de hierbas durante el estudio (incluidos, entre otros, cannabis, hierba de San Juan, kava, efedra [m huang], ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, palma enana americana y ginseng). Los participantes deben suspender los medicamentos a base de hierbas al menos 7 días antes de la primera dosis de AZD1775.