AZD1775 hos kvinner med tilbakevendende eller vedvarende livmorserøst karsinom eller livmorkarsinosarkom

Inklusjonskriterier:

• Deltakere i del A og C må ha histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende eller vedvarende serøst livmorkarsinom. For formålet med denne studien vil livmorkarsinomer (med unntak av karsinosarkomer) som har en hvilken som helst komponent som anses som serøs, anses som et serøst livmorkarsinom.

• Deltakere i del B må ha histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende livmorkarsinosarkom. I tillegg må følgende funksjoner også være til stede:

  • Tilstedeværelse av en p53-endring (ved enten IHC eller neste generasjons sekvensering)
  • Metastatisk eller ekstrauterin komponent må bekreftes på patologi for å være fra karsinomkomponenten av sykdommen
  • Pasienter uten bekreftelse på at den metastatiske eller ekstrauterine komponenten av sykdommen er karsinomhistologi kan vurderes etter diskusjon med PI
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i henhold til RECIST 1.1-kriterier. Se avsnitt 11 for vurdering av målbar sykdom.
• Deltakerne må ha hatt ett tidligere platinabasert kjemoterapiregime for behandling av avansert eller metastatisk serøst livmorkarsinom eller livmorkarsinosarkom. Kjemoterapi gitt kun i forbindelse med primær RT som strålesensibiliserende middel bør ikke telle som et systemisk regime. Det er ingen begrensning på antall tidligere behandlingslinjer en deltaker tidligere kan ha mottatt.
• Alder 18 år eller eldre.
• ECOG ytelsesstatus 0 eller 1 (se vedlegg A)

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • hemoglobin ≥9 g/dL
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • total bilirubin ≤ øvre normalgrense (ULN) eller ≤1,5x ULN hos pasienter med levermetastaser eller veldokumentert Gilberts syndrom.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN eller ≤5 × ULN hos pasienter med levermetastaser
  • kreatinin ≤1,5 ​​× ULN ELLER
  • kreatininclearance ≥45 ml/min/1,73 m2 som beregnet etter Cockroft-Gault-metoden for deltakere med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
• Vilje til å frigi arkivvev til forskningsformål.
• Deltakere i del C må ha biopsierbar sykdom (i en lesjon som ikke brukes som mållesjon for RECIST-vurdering) og være villige til å gjennomgå biopsier før og under behandling. Deltakere i del B med biopsierbar sykdom må være villige til å gjennomgå biopsier før og under behandling.
• Effekten av AZD1775 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) fra 2 uker før studiestart og i 1 måned etter seponering av studiemedikamenter. Vennligst se vedlegg C for "Definisjon kvinner i fertil potensial og akseptable prevensjonsmetoder." Pasienter i fertil alder bør ikke amme, og må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 3 dager før start av studiebehandling. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi, strålebehandling eller forsøksbehandling innen 3 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før første dose av AZD1775, eller de som ikke har kommet seg til grad 1 fra bivirkninger (unntatt alopecia eller anoreksi) pga. midler administrert mer enn 3 uker tidligere. Deltakerne kan ikke ha hatt hormonbehandling innen 2 uker etter den første dosen av AZD1775.
• Deltakere som mottar andre etterforskningsmidler.
• Deltakere som har MSI-høye eller MMR-mangelfulle svulster vil ikke være kvalifisert med mindre de allerede har mottatt tidligere behandling med pembrolizumab eller en annen PD1/PD-L1 immunsjekkpunkthemmer eller anses ikke å være en kandidat for immunsjekkpunktbehandling.
• Deltakere med kjente hjernemetastaser eller andre CNS-sykdommer bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre uønskede hendelser. Deltakere med behandlede hjernemetastaser som ikke har tegn på progresjon eller blødning i minst 2 uker etter behandling, vil få delta i studien.
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som AZD1775.
• Det kan hende at deltakerne ikke har mottatt en cellesykluskontrollpunkthemmer (f.eks. Chek1-, Wee1- eller ATR-hemming)
• Deltakere som får medisiner eller stoffer som er sensitive CYP3A4-substrater eller er CYP3A4-substrater med en smal terapeutisk indeks, eller som er moderate til sterke hemmere/induktorer av CYP3A4 som ikke kan seponeres to uker før dag 1 av dosering og holdes tilbake gjennom studien 2 uker etter siste dose studiemedisin. Samtidig administrering av aprepitant eller fosaprepitant under denne studien er forbudt.
• Transporterstudier (in vitro) har vist at AZD1775 er en hemmer av brystkreftresistensprotein (BRCP). Vennligst se vedlegg B for ytterligere detaljer om forbudte legemidler og legemidler som skal brukes med forsiktighet, inkludert legemidler påvirket av CYP3A4 eller BRCP. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å også regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen.
• Deltakerne må ikke ha gjennomgått større kirurgiske inngrep innen 28 dager etter påbegynt studiebehandling eller mindre kirurgiske inngrep innen 7 dager etter påbegynt studiebehandling. Port-a-cath plassering vil bli tillatt innen et 7 dagers vindu etter start av studiebehandling.
• Deltakerne må være i stand til å svelge orale medisiner og kan ikke ha en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde, motta total parenteral ernæring (TPN), eller være avhengig av IV væskestøtte.

• Deltakere med noen av følgende hjertesykdommer for øyeblikket eller i løpet av de siste 6 månedene som definert av New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2 vil ikke være kvalifisert:

  • Ustabil angina pectoris
  • Kongestiv hjertesvikt
  • Akutt hjerteinfarkt
  • Ledningsavvik ikke kontrollert med pacemaker eller medisiner
  • Signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (pasienter med kronisk frekvenskontrollert atrieflimmer i fravær av andre hjerteabnormaliteter er kvalifisert).
• Deltakere med et gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) ≥ 480 msek ved studiestart, beregnet ved hjelp av Frederica-formelen (QTcF) etter institusjonelle standarder hentet fra et elektrokardiogram (EKG) eller medfødt lang QT-syndrom. (Merk: hvis ett EKG viser en QTcF >480 msek, kreves en gjennomsnittlig QTcF på ≤ 480 msek oppnådd fra 3 EKG med 2-5 minutters mellomrom ved studiestart.

• Deltakere med samtidig eller tidligere invasiv malignitet er ikke kvalifisert med følgende unntak:

  • Behandlet begrenset stadium basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden
  • Karsinom in situ i brystet eller livmorhalsen
  • Tidligere kreft behandlet med kurativ hensikt uten tegn på tilbakevendende sykdom 3 år etter diagnosen og vurdert av etterforskeren til å ha lav risiko for tilbakefall
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi AZD1775 er et middel med et ukjent potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med AZD1775, bør amming avbrytes hvis moren behandles med AZD1775.
• Kjente HIV-positive deltakere er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner av antiretrovirale medisiner med AZD1775 og potensialet for økt risiko for dødelige infeksjoner for disse deltakerne når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Fordi sammensetningen, PK og metabolismen til mange urtetilskudd er ukjent, er samtidig bruk av alle urtetilskudd forbudt under studien (inkludert, men ikke begrenset til, cannabis, johannesurt, kava, ephedra [m huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, sagpalmetto og ginseng). Deltakerne bør slutte med urtemedisiner minst 7 dager før første dose av AZD1775.