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结合主动和被动 DNA 低甲基化 (EVI-3)

2024年4月16日 更新者：Kirsten Grønbæk

结合主动和被动 DNA 低甲基化：口服维生素 C 联合阿扎胞苷治疗高危 MDS、CMML-2 或低母细胞计数 AML 患者疗效和安全性的随机、安慰剂对照 II 期研究

这是一项多中心、随机、平行组、安慰剂对照、双盲 2 期研究，旨在研究口服维生素 C 补充剂与阿扎胞苷联合治疗高危 MDS、CMML-2 或低母细胞瘤患者的疗效和安全性算上反洗钱。 主要目的是研究与阿扎胞苷 + 安慰剂相比，阿扎胞苷口服维生素 C 补充剂是否可以提高表观遗传疗法对不适合异基因造血干细胞移植的高危骨髓恶性肿瘤患者的有效性。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

EVI-3 是一项国际、多中心、随机、平行组、安慰剂对照、双盲研究，旨在研究口服维生素 C 补充剂与阿扎胞苷 (AZA) 联合治疗高危髓系恶性肿瘤患者的疗效和安全性有或没有基因突变在骨髓恶性肿瘤中反复受到影响。 治疗分配比例为 1:1（维生素 C 与安慰剂），按临床地点分层随机分组。 研究进入是交错的。 从 AZA 治疗开始到研究结束 (EOS) 或直到治疗医师决定停止 AZA 治疗，以较早发生者为准，患者被随机分配至每日口服维生素 C 1000 mg 或安慰剂。 应计时间估计为 48 个月和 6 个月的随访，因此，最长治疗持续时间约为 54 个月。 总共计划招募 196 名患者。

研究访视安排在基线、第一个 AZA 治疗周期后、6 个 AZA 治疗周期后，如果继续进行 AZA 治疗，则安排在 EOS 或 AZA 治疗结束时。 研究访问的评估包括骨髓调查、外周血检查、患者报告的结果测量、不良事件和依从性。 将在每次研究访问时收集骨髓抽吸物和外周血用于生物库。

所有患者都将接受 EOS 每年一次的随访。随访将包括有关 AZA 治疗持续时间、存活率和从骨髓增生异常综合征 (MDS) 或慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 到急性髓性白血病 (AML) 的疾病进展的信息，如果根据骨髓测试的临床指征进行诊断的话。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

196

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 丹麦
      • Aalborg、丹麦、9100
        • 招聘中
        • Aalborg University Hospital
        • 接触：
          • Marianne Tang Severinsen, MD, PhD
          • 电话号码：+45 97666745
          • 邮箱：m.severinsen@rn.dk
      • Aarhus、丹麦
        • 招聘中
        • Aarhus University Hospital
        • 接触：
      • Copenhagen、丹麦、2100
        • 招聘中
        • Rigshospitalet
        • 接触：
        • 接触：
        • 副研究员：
          • Stine Ulrik Mikkelsen, MD, PhD
        • 副研究员：
          • Ali Al-Mousawi, MD
      • Copenhagen、丹麦、2730
        • 招聘中
        • Herlev University Hospital
        • 接触：
      • Odense、丹麦、5000
        • 主动，不招人
        • Odense University Hospital
      • Roskilde、丹麦
        • 终止
        • Zealand University Hospital
  • 瑞典

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

• 根据世界卫生组织 2016 年，患有以下诊断之一且符合阿扎胞苷治疗条件的患者：

  • MDS 根据 IPSS-R 的高风险 MDS，即中度至极高风险（IPSS-R 评分 > 3）
  • CMML CMML，具有 10-29% 的骨髓原始细胞，无骨髓增生性疾病
  • AML 原始细胞数为 20-30% 的 AML（低原始细胞数 AML）

注意：患有治疗相关 MDS 的患者如果六个月未接受放疗或化疗，则符合条件。

排除标准：

  • 适合同种异体干细胞移植的患者
  • 既往使用低甲基化药物治疗
  • 构成阿扎胞苷治疗排除标准的任何事项
  • 接受其他积极癌症治疗的患者，包括研究药物，但用于白细胞 (WBC) 控制的羟基脲、G-CSF 和用于炎症性疾病的低永久剂量类固醇（每天口服泼尼松龙≤ 25 毫克）除外
  • 过去 6 个月内接受过放疗或化疗
  • 抗坏血酸过敏反应史
  • 过去一年内需要干预的肾结石或尿路结石病史
  • 缺乏理解所提供信息的能力，或缺乏签署书面知情同意书的意愿
  • 不愿意遵守协议
  • 在纳入和基线取样前至少 3 天（但最好更长时间）不愿意停止任何和所有维生素 C 药物/补充剂的使用，包括复合维生素
  • 同种异体干细胞移植后计划的阿扎胞苷治疗
  • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≥3
  • 不受控制的合并症，包括肝功能受损（血清总胆红素>1.5×正常范围上限（ULN），血清丙氨酸转氨酶>3×ULN，慢性肝炎伴失代偿性肝硬化），致残性精神疾病，严重的神经系统疾病，严重的代谢性疾病，或严重心脏病（NYHA 3-4 级）

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：四人间

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：维生素C
从第一个阿扎胞苷 (AZA) 周期 (D1/C1) 的第 1 天开始，口服维生素 C（抗坏血酸）的剂量为每天 1000 毫克（两粒 500 毫克胶囊，每天一次），一直持续到停用 AZA 或结束研究，以较早发生者为准。
膳食补充剂：维生素C
从第一个 AZA 周期 (D1/C1) 的第 1 天开始，每天口服维生素 C（抗坏血酸）1000 mg，并一直持续到停止使用 AZA 或 EOS 作为联合治疗。
其他名称：
  • 抗坏血酸
安慰剂比较：安慰剂
安慰剂将以两粒胶囊的形式口服给药，每天一次，其外观和味道与含有维生素 C 的胶囊相同。治疗将从第一个阿扎胞苷 (AZA) 周期 (D1/C1) 的第 1 天开始，一直持续到 AZA 停药或研究结束，以较早发生者为准。 安慰剂胶囊的成分是一水葡萄糖、马铃薯淀粉、明胶、硬脂酸镁和滑石粉。
膳食补充剂：安慰剂
从第一个 AZA 周期 (D1/C1) 的第 1 天开始服用安慰剂胶囊（每天一次，每次两粒），并持续服用直至停用 AZA 或 EOS。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
无事件生存
大体时间：0-54个月
从随机化至 EOS 的时间计算，接受口服维生素 C + AZA 的患者组（A 组）与接受安慰剂 + AZA 的患者组（B 组）的无事件生存期（以月计）。 根据 IWG 2006（MDS 和 CMML）和 ELN 2017（AML）反应标准，事件定义为在 6 个 AZA 周期时死亡、复发、进展或无反应
0-54个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
不良事件和严重不良事件
大体时间：0-54个月
从实施干预（第 1 天，AZA 周期 1 = D1/C1）到 EOS 评估的 A 组与 B 组不良事件患者的数量和比例。 A 组与 B 组的不良事件和严重不良事件总数以及每年从 D1/C1 到 EOS 的数量。停止干预的患者数量和从 D1/C1 到 EOS 的 A 组与 B 组的停止率
0-54个月
总生存期
大体时间：0-54个月
从随机化到 EOS 的时间计算的 A 组与 B 组的总生存期（以月为单位）
0-54个月
整体回复率
大体时间：0-54个月
在 6 个 AZA 周期后和 EOS 时，A 组与 B 组的总体反应率和个体反应率（根据国际共识标准），包括最佳反应
0-54个月
患者报告的结果 (PRO) 措施
大体时间：0-54个月
PRO 指标的变化，包括与健康相关的生活质量评分（EORTC QLQ-C30 和血液恶性肿瘤 (HM)-PRO）从基线到第一个 AZA 周期结束，在 6 个 AZA 周期和 EOS 之后，如果 AZA 治疗正在进行，分别在arm A vs. arm B. 分别在第一个 AZA 循环后和 6 个 AZA 循环（和 EOS）后的数值 PRO 分数，在 arm A 与 arm B 中
0-54个月
突变克隆的变异等位基因频率 (VAF)
大体时间：0-54个月
从基线到第 6 个 AZA 周期结束和治疗结束（如果发生在 EOS 之前），A 组与 B 组中骨髓单核细胞中突变克隆的 VAF 变化（以百分比和百分比表示）。 A 组与 B 组在基线和第 6 个 AZA 周期结束（和治疗结束）之间出现新突变的患者。 从基线到第 6 个 AZA 周期结束（和治疗结束）
0-54个月
全局 5-羟甲基胞嘧啶 (5-hmC)/5-甲基胞嘧啶 (5-mC)
大体时间：0-54个月
从基线到第一个 AZA 周期结束、第六个 AZA 周期结束和治疗结束（如果发生在 EOS 之前），分别在 A 组和 B 组中，骨髓 CD34+ 细胞中总体 5-hmC/5-mC 的变化。分别在第一个 AZA 循环结束和第 6 个 AZA 循环结束（和治疗结束）时，A 组与 B 组骨髓 CD34+ 细胞中的全局 5-hmC/5-mC
0-54个月
位点特异性 5-hmC/5-mC
大体时间：0-54个月
5-hmC/5-mC 在启动子/增强子/长末端重复序列 (LTR) 或抑癌基因、癌基因、参与造血发育的基因或骨髓中人类内源性逆转录病毒 (HERV) 的其他调控基因组区域的特定位点发生变化从基线到第一个 AZA 周期结束、第六个 AZA 周期结束和治疗结束（如果发生在 EOS 之前）的 CD34+ 细胞分别在 A 组和 B 组中。骨髓中的位点特异性 5-hmC/5-mC CD34+第一个 AZA 循环结束和第六个 AZA 循环结束（和治疗结束）的细胞，分别在 A 组和 B 组中
0-54个月
基因表达
大体时间：0-54个月
从第 1 个 AZA 周期结束、第 6 个 AZA 周期结束和治疗结束（如果发生在 EOS 之前）开始，骨髓 CD34+ 细胞中涉及病毒防御途径、细胞分化和肿瘤抑制以及癌基因的表达分别发生变化A 组对比 B 组。A 组分别在第一个 AZA 循环结束和第六个 AZA 循环结束时（和治疗结束时）骨髓 CD34+ 细胞中涉及病毒防御途径、细胞分化和肿瘤抑制的基因表达与手臂 B
0-54个月
HERV 的 mRNA 表达和 HERV 特异性 T 细胞反应
大体时间：0-54个月
分别从基线到第一个 AZA 周期结束、第 6 个 AZA 周期结束和治疗结束（如果发生在 EOS 之前）的骨髓 CD34+ 细胞中 HERV mRNA 表达水平和 HERV 特异性 T 细胞反应的变化（如果发生在 EOS 之前），A 组与 B 组相比。A 组与 B 组分别在第一个 AZA 周期结束时和第 6 个 AZA 周期结束时（以及治疗结束时）骨髓 CD34+ 细胞中的 HERV mRNA 水平和 HERV 特异性 T 细胞反应。
0-54个月
阿扎胞苷 (AZA) 治疗的持续时间
大体时间：0-54个月
随机分配至 AZA + 口服维生素 C 的患者（A 组）与随机分配至 AZA + 安慰剂的患者（B 组）在研究结束时评估的 AZA 治疗持续时间 (EOS)
0-54个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Kirsten Grønbæk

合作者

Odense University Hospital
Karolinska University Hospital
Zealand University Hospital
Aarhus University Hospital
University of Copenhagen
Imperial College London
University of Southern California
Sahlgrenska University Hospital, Sweden
Aalborg University Hospital
Skane University Hospital
Uppsala University Hospital
Technical University of Denmark
Van Andel Institute - Stand Up To Cancer Epigenetics Dream Team

调查人员

  • 研究主任：Kirsten Grønbæk, Prof., MD、Rigshospitalet, Denmark
  • 首席研究员：Stine Ulrik Mikkelsen, MD, PhD、Rigshospitalet, Denmark
  • 首席研究员：Ali Al-Mousawi, MD、Rigshospitalet, Denmark

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2019年9月11日

初级完成 (估计的)

2025年12月1日

研究完成 (估计的)

2027年12月1日

研究注册日期

首次提交

2019年6月25日

首先提交符合 QC 标准的

2019年6月26日

首次发布 (实际的)

2019年6月27日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年4月17日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年4月16日

最后验证

2024年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • H-18040929

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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急性髓性白血病的临床试验

  • Shenzhen Second People's Hospital
    招聘中
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    白血病 | 骨髓的 | 慢性的 | BCR-ABL (Breakpoint Cluster Region-abelson Murine Leukemia) | 积极的
    中国

维生素C的临床试验

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赞助者和合作者

医疗条件

药物干预

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条件

罕见疾病

药物干预

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