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Combinación de hipometilación de ADN activa y pasiva (EVI-3)

16 de abril de 2024 actualizado por: Kirsten Grønbæk

Combinación de hipometilación de ADN activa y pasiva: un estudio de fase II aleatorizado y controlado con placebo sobre la eficacia y la seguridad de la vitamina C oral en combinación con azacitidina en pacientes con SMD de alto riesgo, CMML-2 o LMA con bajo recuento de blastos

Este es un estudio de fase 2, multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos, controlado con placebo, doble ciego, de la eficacia y seguridad del suplemento oral de vitamina C en combinación con azacitidina en pacientes con SMD de alto riesgo, LMMC-2 o bajo nivel de blastos. cuenta LMA. El objetivo principal es investigar si la suplementación oral de vitamina C con azacitidina, en comparación con azacitidina + placebo, puede aumentar la eficacia de la terapia epigenética en pacientes con neoplasias malignas mieloides de alto riesgo, que no son candidatos para un alotrasplante de células madre hematopoyéticas.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

EVI-3 es un estudio internacional de fase 2, multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos, controlado con placebo, doble ciego de la eficacia y seguridad de los suplementos orales de vitamina C en combinación con azacitidina (AZA) en pacientes con neoplasias malignas mieloides de alto riesgo. con o sin mutaciones en genes recurrentemente afectados en neoplasias malignas mieloides. La asignación al tratamiento se realiza en proporción 1:1 (vitamina C frente a placebo) mediante aleatorización en bloque estratificada por sitio clínico. La entrada al estudio es escalonada. Los pacientes son aleatorizados para recibir 1000 mg diarios de vitamina C por vía oral o placebo desde el inicio del tratamiento con AZA hasta el final del estudio (EOS) o hasta que se interrumpa el tratamiento con AZA a discreción del médico tratante, lo que ocurra primero. El tiempo de acumulación se estima en 48 meses y 6 meses de seguimiento, por lo que la duración máxima del tratamiento será de aproximadamente 54 meses. Está prevista la inscripción de un total de 196 pacientes.

Las visitas del estudio se programan al inicio, después del primer ciclo de tratamiento con AZA, después de 6 ciclos de tratamiento con AZA y, si se continúa con el tratamiento con AZA, al final del tratamiento con AZA o al final del mismo. Las evaluaciones en las visitas del estudio incluyen investigación de la médula ósea, análisis de sangre periférica, medidas de resultado informadas por el paciente, eventos adversos y cumplimiento. El aspirado de médula ósea y la sangre periférica se recolectarán para el biobanco en cada visita del estudio.

Todos los pacientes serán objeto de seguimiento una vez al año desde EOS. El seguimiento incluirá información sobre la duración de la terapia con AZA, la supervivencia y la progresión de la enfermedad desde el síndrome mielodisplásico (MDS) o la leucemia mielomonocítica crónica (CMML) hasta la leucemia mieloide aguda (AML), si se diagnostica después de una indicación clínica para una prueba de médula ósea.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

196

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

  • Dinamarca
      • Aalborg, Dinamarca, 9100
        • Reclutamiento
        • Aalborg University Hospital
        • Contacto:
          • Marianne Tang Severinsen, MD, PhD
          • Número de teléfono: +45 97666745
          • Correo electrónico: m.severinsen@rn.dk
      • Aarhus, Dinamarca
        • Reclutamiento
        • Aarhus University Hospital
        • Contacto:
      • Copenhagen, Dinamarca, 2100
        • Reclutamiento
        • Rigshospitalet
        • Contacto:
        • Contacto:
        • Sub-Investigador:
          • Stine Ulrik Mikkelsen, MD, PhD
        • Sub-Investigador:
          • Ali Al-Mousawi, MD
      • Copenhagen, Dinamarca, 2730
        • Reclutamiento
        • Herlev University Hospital
        • Contacto:
      • Odense, Dinamarca, 5000
        • Activo, no reclutando
        • Odense University Hospital
      • Roskilde, Dinamarca
        • Terminado
        • Zealand University Hospital
  • Suecia
      • Gothenburg, Suecia
        • Reclutamiento
        • Sahlgrenska University Hospital
        • Contacto:
      • Lund, Suecia
        • Reclutamiento
        • Skåne University Hospital
        • Contacto:
      • Stockholm, Suecia
        • Reclutamiento
        • Karolinska University Hospital
        • Contacto:
      • Uppsala, Suecia

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

• Pacientes elegibles para el tratamiento con azacitidina con uno de los siguientes diagnósticos según la Organización Mundial de la Salud 2016:

  • SMD SMD de alto riesgo según el IPSS-R, es decir, de riesgo intermedio a muy alto (puntuación IPSS-R > 3)
  • CMML CMML con 10-29 por ciento de blastos en la médula sin trastorno mieloproliferativo
  • AML AML con 20-30 por ciento de blastos (AML con bajo recuento de blastos)

Nota: Los pacientes con MDS relacionados con la terapia son elegibles si no han recibido radiación o quimioterapia durante seis meses.

Criterio de exclusión:

  • Paciente elegible para trasplante alogénico de células madre
  • Terapia previa con agentes hipometilantes
  • Cualquier asunto que constituya un criterio de exclusión para el tratamiento con azacitidina
  • Paciente que recibe otro tratamiento activo contra el cáncer, incluidos los agentes en investigación, con la excepción de hidroxiurea para el control de glóbulos blancos (WBC), G-CSF y dosis bajas permanentes de esteroides (≤ 25 mg de prednisolona oral por día) para trastornos inflamatorios
  • Radiación terapéutica o quimioterapia en los últimos 6 meses
  • Antecedentes de reacciones alérgicas al ácido ascórbico
  • Antecedentes de cálculos renales o del tracto urinario que requirieron intervención en el último año
  • Falta de capacidad para comprender la información proporcionada o falta de voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
  • Falta de voluntad para cumplir con el protocolo.
  • Falta de voluntad para descontinuar cualquier y todo uso de medicamentos/suplementos de vitamina C, incluido multivitamínico, al menos 3 días (pero preferiblemente más) antes de la inclusión y el muestreo inicial
  • Tratamiento planificado con azacitidina después del trasplante alogénico de células madre
  • Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≥3
  • Comorbilidad no controlada que incluye alteración de la función hepática (bilirrubina sérica total >1,5 × límite superior del rango normal [ULN], alanina transaminasa sérica >3 × ULN, hepatitis crónica con cirrosis descompensada), enfermedad psiquiátrica incapacitante, enfermedad neurológica grave, enfermedad metabólica grave, o enfermedad cardiaca severa (NYHA clase 3-4)

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Cuadruplicar

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Vitamina C
La vitamina C oral (ácido ascórbico) se administrará en una dosis de 1000 mg diarios (dos cápsulas de 500 mg una vez al día) comenzando el día 1 en el primer ciclo de azacitidina (AZA) (D1/C1) y continuando hasta la interrupción de AZA o el final de estudio, lo que ocurra primero.
Suplemento dietético: Vitamina C
Se administrarán 1000 mg diarios de vitamina C (ácido ascórbico) oral desde el día 1 en el primer ciclo de AZA (D1/C1) y se continuará hasta la suspensión de AZA o EOS como tratamiento combinado.
Otros nombres:
  • Ácido ascórbico
Comparador de placebos: Placebo
El placebo se administrará por vía oral en dos cápsulas una vez al día que se ven y saben idénticos a las cápsulas que contienen vitamina C. El tratamiento comenzará el día 1 en el primer ciclo de azacitidina (AZA) (D1/C1) y continuará hasta la interrupción de AZA o el final del estudio. , lo que ocurra antes. El contenido de las cápsulas de placebo es glucosa monohidrato, fécula de patata, gelatina, estearato de magnesio y talco.
Suplemento dietético: Placebo
Las cápsulas de placebo (dos cápsulas una vez al día) se administrarán desde el día 1 en el primer ciclo de AZA (D1/C1) y continuarán hasta la suspensión de AZA o EOS.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Supervivencia sin eventos
Periodo de tiempo: 0-54 meses
Supervivencia libre de eventos en meses en el grupo de pacientes que recibieron vitamina C oral + AZA (brazo A) vs. el grupo de pacientes que recibieron placebo + AZA (brazo B) calculada desde el momento de la aleatorización a EOS. El evento se define como muerte, recaída, progresión o falta de respuesta en 6 ciclos AZA según lo definido por los criterios de respuesta IWG 2006 (MDS y CMML) y ELN 2017 (AML)
0-54 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Eventos adversos y eventos adversos graves
Periodo de tiempo: 0-54 meses
Número y proporción de pacientes con eventos adversos en el brazo A frente al brazo B evaluados desde el momento de la administración de la intervención (día 1, ciclo 1 de AZA = D1/C1) hasta la EOS. Número total de eventos adversos y eventos adversos graves y el número por año de D1/C1 a EOS en el brazo A frente al brazo B. Número de pacientes que interrumpieron la intervención y tasa de interrupción en el brazo A frente al brazo B de D1/C1 a EOS
0-54 meses
Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 0-54 meses
Supervivencia general en meses en el brazo A frente al brazo B calculada desde el momento de la aleatorización hasta la EOS
0-54 meses
Tasa de respuesta general
Periodo de tiempo: 0-54 meses
Tasa de respuesta general y tasas de respuestas individuales (según los criterios de consenso internacional), incluida la mejor respuesta, en el brazo A frente al brazo B después de 6 ciclos de AZA y en EOS
0-54 meses
Medidas de resultado informadas por el paciente (PRO)
Periodo de tiempo: 0-54 meses
Cambio en las medidas de PRO, incluidas las puntuaciones de calidad de vida relacionada con la salud (EORTC QLQ-C30 y Malignidad hematológica (HM)-PRO) desde el inicio hasta el final del primer ciclo de AZA, después de 6 ciclos de AZA y EOS, si el tratamiento con AZA está en curso, respectivamente, en brazo A frente a brazo B. Puntuaciones PRO numéricas después del primer ciclo AZA y después de 6 ciclos AZA (y EOS), respectivamente, en el brazo A frente al brazo B
0-54 meses
Frecuencia alélica variante (VAF) de clones mutados
Periodo de tiempo: 0-54 meses
Cambio en VAF de clones mutados (en puntos porcentuales y en porcentaje) en células mononucleares de médula ósea desde el inicio hasta el final del 6.° ciclo de AZA y hasta el final del tratamiento (si ocurre antes de la EOS) en el brazo A frente al brazo B. Número y proporción de pacientes con aparición de nuevas mutaciones entre el inicio y el final del 6.º ciclo de AZA (y el final del tratamiento) en el brazo A frente al brazo B. Número total de nuevas mutaciones en el brazo A frente al brazo B desde el inicio hasta el final del 6.º ciclo de AZA (y final del tratamiento)
0-54 meses
Global 5-hidroximetilcitosina (5-hmC)/5-metilcitosina (5-mC)
Periodo de tiempo: 0-54 meses
Cambio en 5-hmC/5-mC global en células CD34+ de médula ósea desde el inicio hasta el final del primer ciclo de AZA, el final del sexto ciclo de AZA y el final del tratamiento (si ocurre antes de la EOS), respectivamente, en el brazo A frente al brazo B. 5-hmC/5-mC global en células CD34+ de médula ósea al final del primer ciclo de AZA y al final del sexto ciclo de AZA (y al final del tratamiento), respectivamente, en el brazo A frente al brazo B
0-54 meses
Sitio específico 5-hmC/5-mC
Periodo de tiempo: 0-54 meses
Cambio en 5-hmC/5-mC en loci específicos en promotores/potenciadores/repeticiones terminales largas (LTR) o en otras regiones genómicas reguladoras de supresores de tumores, oncogenes, genes implicados en el desarrollo hematopoyético o retrovirus endógeno humano (HERV) en la médula ósea Células CD34+ desde el inicio hasta el final del primer ciclo de AZA, el final del sexto ciclo de AZA y el final del tratamiento (si ocurre antes de la EOS), respectivamente, en el brazo A frente al brazo B. 5-hmC/5-mC específico del sitio en la médula ósea CD34+ células al final del primer ciclo de AZA y al final del sexto ciclo de AZA (y al final del tratamiento), respectivamente, en el brazo A frente al brazo B
0-54 meses
La expresion genica
Periodo de tiempo: 0-54 meses
Cambio en la expresión de genes involucrados en vías de defensa viral, diferenciación celular y supresión tumoral y oncogenes en células CD34+ de médula ósea desde el inicio del final del primer ciclo de AZA, final del sexto ciclo de AZA y final del tratamiento (si ocurre antes de la EOS), respectivamente, en brazo A frente a brazo B. Expresión de genes implicados en vías de defensa viral, diferenciación celular y supresión tumoral en células CD34+ de médula ósea al final del primer ciclo AZA y al final del sexto ciclo AZA (y al final del tratamiento), respectivamente, en el brazo A contra el brazo B
0-54 meses
Expresión de ARNm de HERV y respuestas de células T específicas de HERV
Periodo de tiempo: 0-54 meses
Cambio en los niveles de expresión de ARNm de HERV en células CD34+ de médula ósea y respuestas de células T específicas de HERV desde el inicio hasta el final del primer ciclo de AZA, el final del sexto ciclo de AZA y el final del tratamiento (si ocurre antes de la EOS), respectivamente, en el grupo A frente al brazo B. Niveles de ARNm de HERV en células CD34+ de médula ósea y respuestas de células T específicas de HERV al final del primer ciclo de AZA y al final del sexto ciclo de AZA (y al final del tratamiento), respectivamente, en el brazo A frente al brazo B.
0-54 meses
Duración del tratamiento con azacitidina (AZA)
Periodo de tiempo: 0-54 meses
Duración del tratamiento con AZA en pacientes aleatorizados a AZA + vitamina C oral (grupo A) en comparación con pacientes aleatorizados a AZA + placebo (grupo B) evaluado al final del estudio (EOS)
0-54 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Kirsten Grønbæk

Colaboradores

Odense University Hospital
Karolinska University Hospital
Zealand University Hospital
Aarhus University Hospital
University of Copenhagen
Imperial College London
University of Southern California
Sahlgrenska University Hospital, Sweden
Aalborg University Hospital
Skane University Hospital
Uppsala University Hospital
Technical University of Denmark
Van Andel Institute - Stand Up To Cancer Epigenetics Dream Team

Investigadores

  • Director de estudio: Kirsten Grønbæk, Prof., MD, Rigshospitalet, Denmark
  • Investigador principal: Stine Ulrik Mikkelsen, MD, PhD, Rigshospitalet, Denmark
  • Investigador principal: Ali Al-Mousawi, MD, Rigshospitalet, Denmark

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

11 de septiembre de 2019

Finalización primaria (Estimado)

1 de diciembre de 2025

Finalización del estudio (Estimado)

1 de diciembre de 2027

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

25 de junio de 2019

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

26 de junio de 2019

Publicado por primera vez (Actual)

27 de junio de 2019

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

17 de abril de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

16 de abril de 2024

Última verificación

1 de abril de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • H-18040929

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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