骨髓纤维化患者新型 Ruxolitinib 组合的平台研究 (ADORE)
2024年2月12日 更新者：Novartis Pharmaceuticals
一项随机、开放标签、I/II 期开放平台研究，评估新型 Ruxolitinib 联合治疗骨髓纤维化患者的安全性和有效性
本研究的目的是研究 ruxolitinib 与 5 种新型化合物（siremadlin、crizanlizumab、sabatolimab、rineterkib 和 NIS793）联合治疗骨髓纤维化 (MF) 受试者的安全性、药代动力学和初步疗效。
研究概览
详细说明
此开放标签、多中心、Ib/II 期平台研究设计由 3 部分组成。 第 1 部分是 5 种新型药物联合 ruxolitinib 的 Ib 期剂量递增和安全性试验，以评估安全性、耐受性并确认推荐的 II 期剂量。 剂量递增队列用 ruxoltinib + siremadlin 或 ruxolitinib + rineterkib 治疗。 队列中的安全运行使用 ruxolitinb + sabatolimab、ruxolitinb + crizanlizumab 或 ruxolitinib + NIS793 第 2 部分和第 3 部分分别是 II 期选择和扩展，以评估第 1 部分中被评估为安全和可耐受的联合治疗的初步疗效。 第 2 部分中打开的组合治疗臂的数量将取决于第 1 部分的结果。 在第 2 部分中，计划进行中期分析以确定是否可以在第 3 部分中扩展联合治疗。
2022 年 6 月，诺华决定永久停止所有正在进行的部分（第 1 部分和第 2 部分）的研究招募，并且不会启动第 3 部分（扩展）。 通过协议修正案 8，在第 1 部分中添加了 12 个周期的扩展治疗阶段，以允许对获得临床益处的持续受试者进行联合治疗。考虑到招生暂停，第 2 部分和第 3 部分的目标将不会实现，第 1 部分的目标也会相应更新。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
45
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
-
Copenhagen、丹麦、2100
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Moscow、俄罗斯联邦、125284
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Ontario
-
Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2M9
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
HUN
-
Budapest、HUN、匈牙利、1083
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Freiburg、德国、79106
- Novartis Investigative Site
-
Greifswald、德国、17475
- Novartis Investigative Site
-
Jena、德国、07740
- Novartis Investigative Site
-
-
Baden Wuerttemberg
-
Mannheim、Baden Wuerttemberg、德国、68305
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
FI
-
Firenze、FI、意大利、50134
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
South Australia
-
Adelaide、South Australia、澳大利亚、5000
- Novartis Investigative Site
-
-
Victoria
-
Melbourne、Victoria、澳大利亚、3000
- Novartis Investigative Site
-
Melbourne、Victoria、澳大利亚、3004
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Kocaeli、火鸡、41380
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Stockholm、瑞典、14186
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
St. Gallen、瑞士、9007
- Novartis Investigative Site
-
Zurich、瑞士、8091
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
London、英国、SE1 9RT
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Amsterdam、荷兰、1081 HV
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Las Palmas de Gran Canaria、西班牙、35010
- Novartis Investigative Site
-
Madrid、西班牙、28034
- Novartis Investigative Site
-
-
Castilla Y Leon
-
Salamanca、Castilla Y Leon、西班牙、37007
- Novartis Investigative Site
-
-
Comunidad Valenciana
-
Alicante、Comunidad Valenciana、西班牙、03010
- Novartis Investigative Site
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
核心治疗阶段纳入标准：
- 根据 2016 年世界卫生组织 (WHO) 标准诊断为原发性骨髓纤维化 (PMF)，或诊断为原发性血小板增多症 (ET) (PET-MF) 或真性红细胞增多症 (PV) 后骨髓纤维化 (PPV-MF)根据国际骨髓纤维化研究和治疗工作组 (IWG-MRT) 2007 标准
- 从左肋缘 (LCM) 到脾脏最大突出点至少 5 cm 的可触脾脏或基线时每次 MRI 或 CT 扫描增大的脾脏体积至少 450 cm3（MRI/CT 扫描长达 8 周前）可以接受第一剂研究治疗药物）。
- 在研究治疗的第一剂之前已经接受了 ruxolitinib 治疗至少 12 周
- 在研究治疗的首次给药前，规定的 ruxolitinib 剂量（5 至 25 mg，每天两次 (BID)）稳定（无剂量调整）≥ 4 周
延伸治疗阶段纳入标准：
- 延长治疗期签署同意书
- 正在进行核心治疗阶段
- 根据研究者的评估，在核心治疗阶段证明治疗的临床益处。
核心治疗阶段排除标准：
- 无法理解和遵守学习说明和要求。
- 在研究治疗首次给药后 30 天内或研究治疗的 5 个半衰期内接受过任何治疗 MF 的研究药物（ruxolitinib 除外），以时间较长者为准
- 外周血原始细胞计数 > 10%。
- 在 NIS793、crizanlizumab 或 sabatolimab 臂中，或在 rineterkib 或 siremadlin 臂中，已记录对先前生物产品的严重超敏反应/免疫原性 (IG) 或在筛选后 1 年内接受过单克隆抗体 (Ab) 或基于免疫球蛋白的药物
- 研究药物首次给药前 6 个月内的脾脏照射
- 在研究治疗的首次给药前 28 天内接受过血小板输注。
延伸治疗阶段排除标准：
- 符合任何研究治疗中止标准
- 在核心治疗阶段治疗后，每位研究者目前治疗失败的证据
- 参加了另一项干预研究
- 不遵守研究程序或在核心治疗阶段撤回同意的证据
- 目前有未解决的毒性，研究治疗已在核心治疗阶段中断
- 当地获得替代性骨髓纤维化治疗，包括目前正在临床试验中调查的那些经研究者认为合适的治疗。
其他协议定义的包含/排除标准可能适用。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：第 1 部分第 1 组：Ruxolitinib + Siremadlin
在现有稳定剂量的 ruxolitinib 基础上增加 siremadlin 的剂量
|
5 毫克口服片剂
其他名称：
10 mg、20 mg 或 40 mg 口服胶囊
其他名称：
|
|
实验性的：第 1 部分第 2 组：Ruxolitinib + Crizanlizumab
将 crizanlizumab 添加到现有稳定剂量的 ruxolitinib 中的安全试运行
|
5 毫克口服片剂
其他名称：
100 mg/mL 浓缩液用于静脉内输注
其他名称：
|
|
实验性的：第 1 部分第 3 组：Ruxolitinib + Sabatolimab
Sabatolimab 的安全磨合添加到现有稳定剂量的 ruxolitinib
|
5 毫克口服片剂
其他名称：
100 mg/mL 或 400 mg/4 mL 浓缩液用于静脉内输注
其他名称：
|
|
实验性的：第 2 部分第 1 组：Ruxolitinib + Siremadlin
Siremadlin 添加到现有稳定剂量的 ruxolitinib
|
5 毫克口服片剂
其他名称：
10 mg、20 mg 或 40 mg 口服胶囊
其他名称：
|
|
实验性的：第 2 部分第 2 组：Ruxolitinib + Crizanlizumab
将 Crizanlizumab 添加到现有稳定剂量的 ruxolitinib 中
|
5 毫克口服片剂
其他名称：
100 mg/mL 浓缩液用于静脉内输注
其他名称：
|
|
实验性的：第 2 部分第 3 组：Ruxolitinib + Sabatolimab
Sabatolimab 添加到现有稳定剂量的 ruxolitinib
|
5 毫克口服片剂
其他名称：
100 mg/mL 或 400 mg/4 mL 浓缩液用于静脉内输注
其他名称：
|
|
有源比较器：第 2 部分第 6 组：Ruxolitinib 单一疗法
现有稳定剂量的 ruxolitinib 作为第 2 部分的对照
|
5 毫克口服片剂
其他名称：
|
|
实验性的：第 3 部分第 1 组：Ruxolitinib + 化合物 X
第 2 部分的化合物（待确认）添加到现有稳定剂量的 ruxolitinib
|
5 毫克口服片剂
其他名称：
|
|
实验性的：第 3 部分第 2 组：Ruxolitinib 停用
第 2 部分的化合物添加到现有稳定剂量的 ruxolitinib 中 3 个周期，然后进行化合物单一疗法
|
5 毫克口服片剂
其他名称：
|
|
有源比较器：第 3 部分第 3 组：Ruxolitinib 单一疗法
现有稳定剂量的 ruxolitinib 作为第 3 部分的对照
|
5 毫克口服片剂
其他名称：
|
|
实验性的：第 1 部分第 4 组：Ruxolitinib + Rineterkib
Rineterkib 的剂量递增添加到现有稳定剂量的 ruxolitinib
|
5 毫克口服片剂
其他名称：
100 毫克口服胶囊
其他名称：
|
|
实验性的：第 1 部分第 5 组：Ruxolitinib + NIS793
NIS793 的安全磨合添加到现有稳定剂量的 ruxolitinib
|
5 毫克口服片剂
其他名称：
700 mg/7 mL 浓缩液用于静脉内使用
|
|
实验性的：第 2 部分第 4 组：Ruxolitinib + Rineterkib
Rineterkib 添加到现有稳定剂量的 ruxolitinib
|
5 毫克口服片剂
其他名称：
100 毫克口服胶囊
其他名称：
|
|
实验性的：第 2 部分第 5 组：Ruxolitinib + NIS793
NIS793 添加到现有稳定剂量的 ruxolitinib
|
5 毫克口服片剂
其他名称：
700 mg/7 mL 浓缩液用于静脉内使用
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
前 2 个周期内剂量限制性毒性的发生率
大体时间：到第 2 周期结束时的基线（6 或 8 周）
|
研究第 1 部分前 2 个周期（6 或 8 周）内剂量限制性毒性的发生率和严重程度
|
到第 2 周期结束时的基线（6 或 8 周）
|
|
第 6 周期或第 8 周期结束时的响应率
大体时间：到第 6 或 8 周期结束时的基线（24 周）
|
在研究的第 2 部分和第 3 部分中，贫血改善（血红蛋白水平）和脾脏体积无进展且无症状恶化的综合。
对于被视为响应者的受试者，必须满足复合材料的所有三个组成部分
|
到第 6 或 8 周期结束时的基线（24 周）
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
血红蛋白水平较基线提高 ≥ 1.5 g/dL 的受试者百分比
大体时间：基线至第 6 或 8 周期（24 周）结束，以及第 12 或 16 周期结束（48 周）
|
在研究的第 2 部分和第 3 部分的每个时间点，血红蛋白水平相对于基线至少提高 >= 1.5 g/dL 的受试者百分比。
|
基线至第 6 或 8 周期（24 周）结束，以及第 12 或 16 周期结束（48 周）
|
|
与基线相比，血红蛋白水平改善至少 >= 2.0 g/dL 的受试者百分比
大体时间：基线至第 6 或 8 周期（24 周）结束，以及第 12 或 16 周期结束（48 周）
|
在研究的第 2 部分和第 3 部分的每个时间点，血红蛋白水平相对于基线至少提高 >= 2.0 g/dL 的受试者百分比。
|
基线至第 6 或 8 周期（24 周）结束，以及第 12 或 16 周期结束（48 周）
|
|
脾脏长度相对于基线的变化
大体时间：基线至第 1、2 和 3 个周期的第 1 天和第 15 天，所有后续周期的第 1 天，以及 12 或 16 个周期（48 周）结束
|
使用研究的第 1 部分（核心和扩展）、第 2 部分和第 3 部分中的描述性统计在每个时间点总结的以厘米为单位的脾脏长度变化
|
基线至第 1、2 和 3 个周期的第 1 天和第 15 天，所有后续周期的第 1 天，以及 12 或 16 个周期（48 周）结束
|
|
脾脏体积相对于基线的变化
大体时间：基线至第 6 或 8 周期（24 周）结束、第 12 或 16 周期结束（48 周）以及治疗结束时（如果在过去 12 周内未进行）（最多 48 周）
|
通过磁共振成像 (MRI) 或计算机断层扫描 (CT) 测量的脾脏体积相对于基线的变化在每个时间点使用描述性统计进行总结，包括实现 (i) 至少 35% 脾脏体积减少和 (ii) 在第 1 部分中第 6 周期（或 NIS793 组为第 8 个周期）（24 周）结束时与基线和第 12 周期结束时（或 NIS793 组为第 16 个周期）（48 周）相比基线至少减少 25% 的脾脏体积（核心和扩展）研究的第 2 部分和第 3 部分
|
基线至第 6 或 8 周期（24 周）结束、第 12 或 16 周期结束（48 周）以及治疗结束时（如果在过去 12 周内未进行）（最多 48 周）
|
|
MFSAF v4.0 症状相对于基线的变化
大体时间：基线至第 1 周期第 1 天、所有后续治疗周期的第 1 天（每个周期为 28 天，包含 NIS793 的臂除外，为 21 天），以及治疗访视结束（约 52 周）
|
在研究的第 2 部分和第 3 部分的每个时间点，骨髓纤维化（MF 症状评估表版本 4.0 (MFSAF v4.0)）评估的总症状评分 (TSS) 的变化。
MFSAF v4.0问卷主要关注MF的7大核心症状：疲劳、盗汗、瘙痒、腹部不适、左侧肋骨下疼痛、早饱和骨痛。
受试者在 11 分数字等级量表上记录 7 种症状中每一种症状的最严重程度，从 0（没有）到 10（可想象到的最差）。
总症状评分 (TSS) 是所有 7 种症状的所有评分的总和。
|
基线至第 1 周期第 1 天、所有后续治疗周期的第 1 天（每个周期为 28 天，包含 NIS793 的臂除外，为 21 天），以及治疗访视结束（约 52 周）
|
|
EORTC QLQ-C30 症状相对于基线的变化
大体时间：基线至第 1 周期第 1 天、所有后续治疗周期的第 1 天（每个周期为 28 天，包含 NIS793 的臂除外，为 21 天），以及治疗访视结束（约 52 周）
|
在研究的第 2 部分和第 3 部分的每个时间点，欧洲癌症研究和治疗组织 30 项核心生活质量问卷 (EORTC QLQ C-30) 评估的症状评分变化。
EORTC QLQ-C30 包括 5 个功能量表（身体、情绪、社交、角色、认知）、8 个症状量表（疲劳、疼痛、恶心/呕吐、便秘、腹泻、失眠、呼吸困难和食欲不振），以及全球健康/生活质量和财务影响。
受试者根据过去一周的回忆期做出反应，但前 5 个问题除外，这些问题代表身体机能并捕捉受试者的当前状态。
原始分数线性转换为 0-100 等级。
对于功能和整体健康状况/QoL，较高的分数表示更好的 QoL 和功能水平；对于症状量表，分数越高表示症状或困难程度越高。
|
基线至第 1 周期第 1 天、所有后续治疗周期的第 1 天（每个周期为 28 天，包含 NIS793 的臂除外，为 21 天），以及治疗访视结束（约 52 周）
|
|
MFSAF v4.0（第 1 部分）中的症状相对于基线的变化
大体时间：基线至第 3 或第 4 周期结束（第 16 周），以及第 6 或第 8 周期结束（第 24 周），或第 12 或第 16 周期结束（48 周）
|
通过骨髓纤维化（MF 症状评估表 4.0 版 (MFSAF v4.0)）评估的总症状评分 (TSS) 从基线的变化，包括至少减少 50% 的受试者比例。
|
基线至第 3 或第 4 周期结束（第 16 周），以及第 6 或第 8 周期结束（第 24 周），或第 12 或第 16 周期结束（48 周）
|
|
无进展生存期，每进行性脾肿大、加速期、血细胞减少恶化、白血病转化或任何原因死亡
大体时间：疾病进展的基线，第 1 部分长达 24 周，或通过研究完成，第 2 部分和第 3 部分平均 1 年
|
通过增加脾体积（通过 MRI/CT）从基线 ≥ 25% 来评估进行性脾肿大。 加速期：2周后确认循环外周血母细胞含量> 10%但< 20%。 恶化的血细胞减少症 (dCP) 独立于针对所有患者定义的治疗，血小板计数 < 35 x10^9/L 或中性粒细胞计数 < 0.75 x 10^9/L 持续至少 4 周。 白血病转化，外周血原始细胞含量≥20%且绝对原始细胞计数≥1x10^9/L并持续至少2周或骨髓原始细胞计数≥20%。 |
疾病进展的基线，第 1 部分长达 24 周，或通过研究完成，第 2 部分和第 3 部分平均 1 年
|
|
骨髓纤维化较基线改善≥ 1 级的受试者百分比
大体时间：基线至第 6 或 8 周期（24 周）结束、第 12 或 16 周期结束（48 周）以及治疗结束时（如果在过去 12 周内未进行）（最多 48 周）
|
研究的第 2 部分和第 3 部分将总结每个时间点骨髓纤维化改善 >= 1 级的受试者百分比。
|
基线至第 6 或 8 周期（24 周）结束、第 12 或 16 周期结束（48 周）以及治疗结束时（如果在过去 12 周内未进行）（最多 48 周）
|
|
血浆浓度与时间曲线 (AUC) 下的面积
大体时间：Siremadlin 和 ruxolitinib 的第 1 周期和第 2 周期的第 1 天和第 5 天，crizanlizumab、sabatolimab 和 NIS793 的第 1 周期和第 3 周期，以及 LTT462 的第 1 周期的第 1 天和第 15 天
|
研究第 1 部分、第 2 部分和第 3 部分中每种研究药物的 AUC
|
Siremadlin 和 ruxolitinib 的第 1 周期和第 2 周期的第 1 天和第 5 天，crizanlizumab、sabatolimab 和 NIS793 的第 1 周期和第 3 周期，以及 LTT462 的第 1 周期的第 1 天和第 15 天
|
|
观察到的最大（峰值）血浆药物浓度（Cmax）
大体时间：Siremadlin 和 ruxolitinib 的第 1 周期和第 2 周期的第 1 天和第 5 天，crizanlizumab、sabatolimab 和 NIS793 的第 1 周期和第 3 周期，以及 LTT462 的第 1 周期的第 1 天和第 15 天
|
研究第 1 部分、第 2 部分和第 3 部分中每种研究药物的 Cmax
|
Siremadlin 和 ruxolitinib 的第 1 周期和第 2 周期的第 1 天和第 5 天，crizanlizumab、sabatolimab 和 NIS793 的第 1 周期和第 3 周期，以及 LTT462 的第 1 周期的第 1 天和第 15 天
|
|
单剂量给药后达到最大（峰值）血浆、血液、血清或其他体液药物浓度的时间（Tmax）
大体时间：Siremadlin 和 ruxolitinib 的第 1 周期和第 2 周期的第 1 天和第 5 天，crizanlizumab、sabatolimab 和 NIS793 的第 1 周期和第 3 周期，以及 LTT462 的第 1 周期的第 1 天和第 15 天
|
研究第 1 部分、第 2 部分和第 3 部分中每种研究药物的 Tmax
|
Siremadlin 和 ruxolitinib 的第 1 周期和第 2 周期的第 1 天和第 5 天，crizanlizumab、sabatolimab 和 NIS793 的第 1 周期和第 3 周期，以及 LTT462 的第 1 周期的第 1 天和第 15 天
|
|
浓度与时间曲线
大体时间：Siremadlin 和 ruxolitinib 的第 1 周期和第 2 周期的第 1 天和第 5 天，crizanlizumab、sabatolimab 和 NIS793 的第 1 周期和第 3 周期，以及 LTT462 的第 1 周期的第 1 天和第 15 天
|
研究第 1 部分、第 2 部分和第 3 部分中每种研究药物的浓度与时间曲线
|
Siremadlin 和 ruxolitinib 的第 1 周期和第 2 周期的第 1 天和第 5 天，crizanlizumab、sabatolimab 和 NIS793 的第 1 周期和第 3 周期，以及 LTT462 的第 1 周期的第 1 天和第 15 天
|
|
抗药物抗体的存在和/或浓度
大体时间：基线至 crizanlizumab 的最后一次研究药物给药后 105 天，至 sabatolimab 的最后一次研究药物给药后 150 天，或 NIS793 的最后一次研究药物给药后 90 天
|
研究第 1 部分、第 2 部分和第 3 部分中 crizanlizumab、sabatolimab 和 NIS793 的抗药抗体的存在和效价
|
基线至 crizanlizumab 的最后一次研究药物给药后 105 天，至 sabatolimab 的最后一次研究药物给药后 150 天，或 NIS793 的最后一次研究药物给药后 90 天
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 研究主任：Novartis Pharmaceuticals、Novartis Pharmaceuticals
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2019年9月26日
初级完成 (实际的)
2022年6月13日
研究完成 (估计的)
2024年7月31日
研究注册日期
首次提交
2019年9月17日
首先提交符合 QC 标准的
2019年9月19日
首次发布 (实际的)
2019年9月20日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年2月13日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年2月12日
最后验证
2024年2月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- CINC424H12201
- 2019-000373-23 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
诺华致力于与合格的外部研究人员共享患者水平数据的访问权限，并支持符合条件的研究的临床文件。 这些请求由一个独立的专家小组根据科学价值进行审查和批准。 所提供的所有数据均已匿名处理，以根据适用的法律法规尊重参与试验的患者的隐私。
该试验数据目前可根据 www.clinicalstudydatarequest.com 上描述的流程获得。
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
不
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.
芦可替尼的临床试验
-
John MascarenhasNational Cancer Institute (NCI); Novartis; Incyte Corporation; Myeloproliferative Disorders-Research...终止
-
Azienda USL Toscana Nord OvestAzienda Ospedaliero, Universitaria Pisana; Azienda Ospedaliera Universitaria Senese; Fondazione...未知严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2
-
Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital尚未招聘鲁索替尼对 AA HSCT 受者的 aGVHD 的预防价值
-
Novartis Pharmaceuticals终止具有高分子风险突变的骨髓纤维化比利时, 西班牙, 英国, 匈牙利, 意大利, 日本, 台湾, 德国, 加拿大, 新加坡, 奥地利, 澳大利亚, 法国, 以色列, 瑞典, 瑞士, 香港, 希腊, 火鸡, 巴西, 俄罗斯联邦, 丹麦, 葡萄牙, 挪威, 波兰