晚期实体瘤患者口服 TP-1287 的第 1 期人体研究

纳入标准：

1. 对于剂量递增：

   1. 具有晚期转移性或进行性实体瘤的组织学确诊诊断，不包括具有快速细胞更新的肿瘤类型，即小细胞癌（肺癌和肺外癌）、炎性乳腺癌（IBC）、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤和具有广泛肝转移（更大）的黑色素瘤大于或等于 50% 的肝脏受累；黑色素瘤和转移到小于 50% 的肝脏的患者符合条件）
   2. 对已知为其病情提供临床益处的既定疗法难以接受或不能耐受。

2. 对于剂量扩展：

   1. 经组织学证实为局部晚期或转移性不可切除尤文肉瘤的患者
   2. 接受过至少一种先前的治疗（但不超过 5 种先前的治疗），包括蒽环类药物。
3. 具有一个或多个可测量或可评估的可测量肿瘤，如修改后的实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 所述
4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态小于或等于 1
5. 在知情同意/同意时预期寿命大于或等于 3 个月。
6. 大于或等于 18 岁才能进行剂量递增和扩展；年龄≥12 岁的尤文肉瘤患者如果体重≥40 公斤，也可以参加剂量扩展
7. 妊娠试验呈阴性（如果是有生育能力的女性）

8. 具有可接受的肝功能：

   1. 胆红素小于或等于正常上限 (ULN) 的 1.5 倍（除非归因于吉尔伯特综合征）

   2. 天冬氨酸氨基转移酶 (AST/SGOT)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT/SGPT) 和碱性磷酸酶小于或等于正常上限 (ULN) 的 2.5 倍 *如果存在肝转移，则允许小于或等于 5 倍 ULN。

      • 如果存在骨转移，但胆红素、AST、ALT ≤2.5x ULN，则碱性磷酸酶水平没有上限。 需要骨骼受累的放射学证据，强烈建议进行碱性磷酸酶分离以确认升高是由骨转移引起的。

9. 具有可接受的肾功能：

   一个。计算出的肌酐清除率大于或等于 30 mL/min

10. 具有可接受的血液学状态：

    1. 粒细胞≥1500个/mm3
    2. 血小板计数大于或等于 100,000 (plt/mm3)
    3. 血红蛋白大于或等于 8 g/dl

11. 具有可接受的凝血状态：

    1. 凝血酶原时间 (PT) 在 1.5 倍正常范围内
    2. 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 在 1.5 倍正常范围内
12. 无法生育或同意使用适当的避孕方法。 性活跃的患者及其伴侣必须在进入研究之前和参与研究期间使用高效避孕方法，包括最后一次服用研究药物后至少 3 个月（男性）和 6 个月（女性）。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
13. 由于未知风险和对未出生儿童/婴儿的潜在伤害，男性患者必须同意在研究期间和最后一剂 TP-1287 后 3 个月内不捐献精子。
14. 由于未知风险和对未出生儿童/婴儿的潜在伤害，女性患者必须同意在研究期间和最后一剂 TP-1287 后 6 个月内不捐献卵子。
15. 在任何研究相关程序之前，已阅读并签署机构审查委员会 (IRB) 批准的知情同意书 (ICF)。 （如果患者重新筛选参与研究或协议修正案改变了正在进行的患者的护理，则必须签署新的 ICF。） 未达到研究中涉及的治疗或程序的法定同意年龄的患者也需要同意。

排除标准：

1. 充血性心力衰竭 (CHF) 的病史，大于纽约心脏协会 (NYHA) III 级，在第 1 周期第 1 天之前的过去 6 个月内发生心肌梗塞，左心室射血分数 (LVEF) 超声心动图 (ECHO) 低于 45% ) 或多门采集扫描 (MUGA)、不受控制的不稳定心律失常或第 1 周期第 1 天前 14 天内心电图 (ECG) 上的缺血证据
2. 男性的校正 QT 间期（使用 Fridericia 的校正公式）(QTcF) >450 毫秒，女性 >470 毫秒
3. 患有需要抗惊厥治疗的癫痫症
4. 在过去 2 周内存在有症状的中枢神经系统转移性疾病或需要局部治疗（例如放疗、手术或增加类固醇剂量）的疾病。 先前接受过治疗和/或控制转移的患者符合条件。
5. 患有严重的慢性阻塞性肺病伴低氧血症（定义为静息 02 饱和度小于或等于呼吸室内空气的 90%）
6. 在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内接受过大手术
7. 患有活动性、不受控制的细菌、病毒或真菌感染，需要全身治疗
8. 怀孕或哺乳
9. 在首次给予研究药物（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）和放射治疗为 2 周之前，在 28 天或 5 个半衰期（以先到者为准）内接受手术、化疗或研究性治疗。
10. 不愿意或不能遵守本协议中要求的程序
11. 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎或丙型肝炎。具有当前不活跃的慢性肝炎病史的患者符合条件。
12. 患有严重的非恶性疾病（例如，肾积水、肝功能衰竭或其他病症），研究者和/或申办者认为这些疾病可能会影响方案目标
13. 目前正在接受任何其他调查代理
14. 对类似结构的化合物、生物制剂或制剂表现出过敏反应
15. 有吸收不良症状（如克罗恩氏病等）或接受过胃肠道重大手术，可能会影响吸收或可能导致短肠综合征并因吸收不良导致腹泻