七氟醚吸入麻醉后恢复过程中防止躁动的洗入/洗出程序 (OPERA)

吸入麻醉是最常用的技术，在全球约 70% 的手术中进行。 七氟醚是最常用的卤代麻醉剂，占 2/3 的病例。

吸入剂的麻醉强度是在 Eger 及其同事的经典著作中确定的，他们确定了大气压力下吸入麻醉剂的最低肺泡浓度 (MAC)，这是防止 50% 患者对疼痛刺激产生运动反应所必需的. 由于吸入麻醉剂的肺泡浓度与其在其他器官中的浓度相对应，平衡后在灌注丰富的器官（例如大脑和心脏）中最快达到平衡，因此 MAC 是血浆 EC50（浓度为 50% 时有效）的类似物静脉麻醉剂。 1 MAC 的七氟醚等于 2.0 体积百分比的呼气末浓度。

躁动是一种常见的麻醉并发症，它不仅会延长麻醉后苏醒时间，需要对患者进行预先监测，而且可能是发生术后谵妄 (POD) 和术后认知功能障碍 (POCD) 的诱发因素。死亡率增加、ICU 和医院治疗时间延长以及手术患者社会适应时间延长的独立预测因素。 患者独立服务自己的能力。）

尽管已经多次尝试降低术后神经系统并发症的风险，但成年患者术后早期躁动的发生频率高达 30%。

一些作者提请注意需要遵守麻醉安全的基本要求：麻醉的连续性和充分性，避免麻醉过深或过浅。 其他作者认为在躁动的情况下适合使用咪达唑仑、丙泊酚、阿片类和非阿片类镇痛药。 还测试了氯化镁和氯化钙以阻止所描述的现象，但在随后的调查中并未证实它们的有益作用。

有一种比较流行的观点认为术后躁动没有特异性的预防或治疗方法。

然而，最近提出了七氟醚麻醉诱导的一种变体，它将儿童的躁动频率从 24.7% 降低到 4.4%。 该技术包括在意识丧失时中断麻醉，唤醒患者并随后进行再诱导。 由于这种技术在外科手术室最繁忙的时期可能非常耗时，而且如果在气道仍未固定的情况下进行也不安全，因此建议将洗入/洗出程序转移到手术结束时的苏醒阶段。 作者偶尔也会在接受这种技术的患者中体验到高质量的觉醒，没有副作用或患者不适。

目的：多中心 OPERA 试验的主要目的是探讨手术结束时“洗入/洗出”程序对麻醉后激越、谵妄和术后认知功能障碍发生率的影响。

治疗组

所有在全身吸入麻醉下接受非心脏手术的患者将被随机分配到两组中的一组。

1. 控制组。

   一组患者将采用传统的麻醉恢复方法。 本组苏醒期间停止七氟醚供应，待患者肌张力、自主呼吸和意识恢复后拔管。

2. 调查组。

   将应用“洗入/洗出”程序的一组患者。 在这组中，七氟醚的供应将停止到苏醒的第一个迹象并记录七氟醚的水平，然后七氟醚的供应将恢复到 1 MAC 的呼气末浓度，维持麻醉 5 分钟并停止供应将七氟醚供应至再次苏醒的最初迹象，然后恢复供应七氟醚至潮气末浓度为 1 MAC 维持麻醉 5 分钟，最后（第三次）停止供应七氟醚并在肌肉恢复后拔管患者语气、自主呼吸和意识。

3. 围手术期和麻醉管理

术中监测将包括持续评估血液动力学参数（NIBP、ECG）、SpO2、呼气气体分析（CO2、O2、七氟醚）、动脉血或混合静脉血的 ABB 分析（适用于术中监测指标的患者（来自两组） （饱和度）会超出参考值（小于 95%））。 苯二氮卓类、氯胺酮、抗精神病药不应用于术前给药、诱导和维持麻醉。

在两组中，诱导都是通过静脉注射异丙酚实现的，55 岁以下的患者剂量为 2 mg/kg 理想体重，直到他们失去知觉，55 岁以上的患者和 III 类和IV 根据 ASA 1 mg / kg 理想体重直至失去知觉，使用剂量为 2-3 μg / kg 的芬太尼或使用剂量为 4 μg / kg 的芬太尼 2 l / min 3 MAC 七氟烷面罩诱导。

通过使用具有有限肺泡浓度 1 MAC 和芬太尼（根据主治麻醉师的决定，根据需要使用 0.05-0.1 mg）的七氟醚确保两组的麻醉维持。 肌肉松弛剂（不进行麻醉和逆转的监测）、血管活性药物、输液、佐剂，除了上面列出的那些（如果没有严格需要），由麻醉师酌情选择。

觉醒期间记录七氟醚中断至出现自主呼吸的时间、睁眼前时间、拔管前时间、定向前时间。 唤醒患者的标准将被视为执行最简单命令的能力：睁开眼睛，抬起头，伸出舌头。 患者在醒来后立即、醒来后 15 分钟和醒来后 30 分钟在 RASS 量表上进行评估。

醒来后，评估病情的严重程度，是否需要延长机械通气、血管升压药或正性肌力药物支持，是否需要在 ICU 进行监测，将患者转移到病房或 ICU（Aldrete 量表将用于评估患者条件），根据现行做法，将监测他的血液动力学（NIBP、ECG、SpO2）、一般状态的动态评估、实验室参数监测和术后治疗。

术前检查、麻醉管理、术前术后治疗均按现行惯例进行。 来自实验室和仪器评估的所有数据，以及所有医疗文件（麻醉课程协议、麻醉卡、ICU 患者管理卡、处方）将作为临床研究的一部分提供给主治医生。

试验力学、方法论和分析

以下措施将使我们能够在该试验中实现高水平的方案依从性：将在每家参与医院创建研究小组，该小组将由麻醉师和护士麻醉师组成。 每个研究小组将负责对每个随机分配的患者进行“洗入/洗出”程序。 在研究开始之前，研究团队的所有成员都将接受“WashUp / WashOut”程序技术的指导。 本研究中获得的所有数据将记录在医疗文件（麻醉过程协议、麻醉卡、ICU 患者管理卡、处方）和患者病例报告表中。

统计分析

考虑了主要终点的频率，相对减少与七氟烷连续唤醒有关。 考虑到 0.05 的 I 类错误和 80% 的功效（II 类错误为 0.2），所需的人数是每组 98 名患者。 计划在每组手术研究组中招募 100 名患者，以解决可能的退出问题。 200 例患者总结。

所有数据将根据意向治疗原则进行分析。 不会对缺失数据进行插补。 还将执行符合方案的分析。 人口统计和基线疾病特征将使用描述性统计进行总结。 分类变量将报告为绝对数字和百分比。 未经调整的单变量分析，以比较两个治疗组，将基于卡方检验或 Fisher 精确检验。 相对风险和 95% 置信区间将通过使用对数正态近似的二乘二表法计算。 连续变量将报告为平均值±标准偏差 (SD) 或中位数和四分位数范围 (IQR)。 根据分布的正态性，将使用 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验评估组间差异。

使用逐步选择的逻辑回归模型将用于估计主要终点的治疗效果和预测因子。 如果单变量 p 值 < 0.1 并且它们之间没有相关性，则将随机化前的临床数据和中心输入到模型中。 将使用逐步回归模型和 Pearson 相关性检验来评估共线性和过度拟合。 治疗组将被迫进入多变量模型。

一个独立的安全委员会将在招募 25%、50% 和 75% 的患者后进行三项中期分析。 根据 Lan 和 De Mets 的说法，每个中期分析的数据评估将基于 alpha 支出函数概念，并将采用 O'Brien-Fleming Z 检验边界，这在试验早期非常保守。 对于第一个中期分析，功效停止规则将需要极低的 p 值 (p < 0.000015)。 对于第二次中期分析，p < 0.003 将被视为疗效停止规则。 对于第三次中期分析，p < 0.02 将被视为疗效停止规则。 调查人员将对中期分析结果视而不见。

数据安全和监测委员会还将进行条件功效分析，以评估试验中因无效问题而可能出现的中断。 条件功效将通过假设结果的比例将遵循观察到的趋势来计算。

将进行以下分析以确定七氟醚对不同亚组患者的顺序唤醒的影响。