Procedura WashIn/WashOut per prevenire l'agitazione durante il recupero dopo anestesia per inalazione con sevoflurano (OPERA)

L'anestesia per inalazione è la tecnica più frequentemente utilizzata e viene eseguita in circa il 70% degli interventi chirurgici in tutto il mondo. Il sevoflurano è l'anestetico alogenato più utilizzato e viene impiegato nei 2/3 dei casi.

La forza anestetica degli agenti inalatori è stata stabilita nel classico lavoro di Eger e colleghi che hanno determinato la concentrazione alveolare minima (MAC) di un anestetico inalato a pressione atmosferica, necessaria per prevenire una reazione motoria in risposta a uno stimolo doloroso nel 50% dei pazienti . Poiché le concentrazioni alveolari degli anestetici inalati corrispondono alle loro concentrazioni in altri organi dopo l'equilibrio, che viene raggiunto più rapidamente in organi con ricca perfusione, come il cervello e il cuore, il MAC è un analogo della EC50 plasmatica (concentrazione efficace al 50%) per anestetici per via endovenosa. 1 MAC di sevoflurano è pari a una concentrazione di fine espirazione del 2,0 percento in volume.

L'agitazione è una frequente complicanza dell'anestesia e non solo allunga il periodo di risveglio post-anestetico e la necessità di un monitoraggio anticipato del paziente, ma può essere un fattore predisponente allo sviluppo del delirio postoperatorio (POD) e della disfunzione cognitiva postoperatoria (POCD) che sono predittori indipendenti di aumento della mortalità, trattamento prolungato in terapia intensiva e in ospedale e adattamento sociale prolungato dei pazienti operati. (The capacità del paziente di servirsi autonomamente).

Nonostante siano stati fatti ripetutamente tentativi per ridurre il rischio di complicanze neurologiche postoperatorie, la frequenza di insorgenza di agitazione nel primo periodo postoperatorio nei pazienti adulti è fino al 30%.

Alcuni autori hanno richiamato l'attenzione sulla necessità di rispettare i requisiti fondamentali per la sicurezza dell'anestesia: continuità e adeguatezza dell'anestesia ed evitare livelli di anestesia eccessivamente profondi o troppo superficiali. Altri autori ritengono opportuno utilizzare midazolam, propofol, analgesici oppioidi e non oppioidi in caso di agitazione. Anche il magnesio e il cloruro di calcio sono stati testati per arrestare il fenomeno descritto, ma i loro effetti benefici non sono stati confermati nelle indagini successive.

C'è un punto di vista abbastanza popolare secondo cui non esiste una profilassi specifica o un trattamento dell'agitazione postoperatoria.

Tuttavia, è stata recentemente proposta una variante dell'induzione dell'anestesia con sevoflurano, che ha ridotto la frequenza dell'agitazione nei bambini dal 24,7% al 4,4%. La tecnica consisteva nell'interrompere l'anestesia al momento della perdita di coscienza, risvegliare il paziente e successivamente eseguire la reinduzione. Poiché questa tecnica potrebbe richiedere molto tempo nel periodo di maggiore affluenza di una sala operatoria e non essere sicura se eseguita con le vie aeree ancora non protette, è consigliabile spostare la procedura Wash In/Wash Out alla fase di risveglio alla fine dell'intervento. Gli autori hanno anche occasionalmente sperimentato risvegli di alta qualità in pazienti che hanno ricevuto questa tecnica, senza effetti collaterali o disagio dei pazienti.

Obiettivo: L'obiettivo primario per la sperimentazione OPERA multicentrale sarà esplorare l'effetto della procedura "Wash In / Wash Out" al termine dell'operazione sull'incidenza di agitazione post-anestetica, delirio e disfunzione cognitiva postoperatoria.

Gruppi di trattamento

Tutti i pazienti sottoposti a chirurgia non cardiaca in anestesia generale per inalazione verranno assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi.

1. Gruppo di controllo.

   Un gruppo di pazienti in relazione ai quali verrà applicato il metodo tradizionale di recupero dall'anestesia. In questo gruppo durante il periodo di risveglio, verrà interrotta la somministrazione di sevoflurano e il paziente verrà estubato dopo il recupero del tono muscolare, della respirazione spontanea e della coscienza.

2. Gruppo investigativo.

   Un gruppo di pazienti in relazione ai quali verrà applicata la procedura "Wash In/Wash Out". In questo gruppo la fornitura di sevoflurano verrà interrotta ai primi segni di risveglio e verrà registrato il livello di sevoflurano, quindi la fornitura di sevoflurano verrà ripresa alla concentrazione end-tidal di 1 MAC mantenere l'anestesia per 5 minuti e interrompere la fornitura di sevoflurano ai primi segni di risveglio, quindi la fornitura di sevoflurano sarà ripresa alla concentrazione di fine espirazione di 1 MAC mantenere l'anestesia per 5 minuti e infine (la terza volta) interrompere la fornitura di sevoflurano ed estubare il paziente dopo il recupero del muscolo tono, respiro spontaneo e coscienza.

3. Gestione perioperatoria e anestesiologica

Il monitoraggio intraoperatorio includerà la valutazione continua dei parametri emodinamici (NIBP, ECG), SpO2, analisi dei gas espiratori (CO2, O2, sevoflurano), analisi ABB del sangue arterioso o venoso misto (per i pazienti (di entrambi i gruppi) i cui indicatori di monitoraggio durante l'intervento chirurgico (saturazione) supererà i valori di riferimento (meno del 95%)). Benzodiazepine, ketamina, antipsicotici non devono essere usati in premedicazione, induzione e durante il mantenimento dell'anestesia.

In entrambi i gruppi, l'induzione è ottenuta mediante somministrazione endovenosa di propofol, a pazienti di età inferiore a 55 anni alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo ideale fino alla perdita di coscienza, a pazienti di età superiore a 55 anni e a pazienti di classi III e EV secondo ASA 1 mg/kg di peso corporeo ideale fino allo stato di incoscienza, con fentanil alla dose di 2-3 μg/kg o induzione in maschera con sevoflurano 2 l/min 3 MAC con fentanil alla dose di 4 μg/kg.

Il mantenimento dell'anestesia in entrambi i gruppi è assicurato dall'uso di sevoflurano con una concentrazione alveolare finita 1 MAC e fentanil (0,05-0,1 mg al bisogno, secondo la decisione dell'anestesista curante). Rilassanti muscolari(non verrà effettuato il monitoraggio della curarizzazione e dell'inversione) , farmaci vasoattivi, soluzioni per infusione, adiuvanti, ad eccezione di quelli sopra elencati (se non ce n'è una stretta necessità), sono selezionati a discrezione dell'anestesista.

Durante il periodo di risveglio, viene registrato il tempo dall'interruzione del sevoflurano fino al verificarsi della respirazione spontanea, il tempo prima dell'apertura degli occhi, il tempo prima dell'estubazione, il tempo prima dell'orientamento. Il criterio del risveglio del paziente sarà considerato la capacità di eseguire i comandi più semplici: apri gli occhi, alza la testa, mostra la lingua. Il paziente viene valutato sulla scala RASS subito dopo il risveglio, 15 minuti dopo il risveglio e 30 minuti dopo il risveglio.

Dopo il risveglio, valutata la gravità della condizione, la necessità di ventilazione meccanica prolungata, vasopressori o supporto inotropo, la necessità di monitoraggio in terapia intensiva, il paziente viene trasferito in reparto o in terapia intensiva (per la valutazione dei pazienti verrà utilizzata la Scala Aldrete condizione) , dove sarà monitorato per l'emodinamica (NIBP, ECG, SpO2), una valutazione dinamica dello stato generale, il monitoraggio dei parametri di laboratorio e la terapia postoperatoria, secondo la pratica corrente.

L'esame preoperatorio, la gestione dell'anestesia, la terapia pre e postoperatoria saranno effettuati secondo la pratica corrente. Tutti i dati delle valutazioni di laboratorio e strumentali, nonché tutta la documentazione medica (protocollo del corso di anestesia, scheda di anestesia, schede di gestione del paziente in terapia intensiva, prescrizioni) saranno disponibili nell'ambito dello studio clinico al medico curante.

Meccanica, metodologia e analisi dei processi

Le seguenti misure ci consentiranno di raggiungere un alto livello di aderenza al protocollo in questo studio: verranno creati gruppi di ricerca in ogni ospedale partecipante, che saranno composti da anestesisti e infermieri anestesisti. Ciascun gruppo di ricerca sarà responsabile della conduzione di una procedura di "Wash In / Wash Out" per ciascun paziente randomizzato. Tutti i membri del gruppo di ricerca saranno istruiti sulla tecnica della procedura "WashUp / WashOut" prima dell'inizio dello studio. Tutti i dati ottenuti in questo studio saranno registrati nella documentazione medica (protocollo del corso di anestesia, scheda di anestesia, schede di gestione del paziente in terapia intensiva, prescrizioni) e schede di cartella del paziente.

analisi statistica

È stata considerata la frequenza dell'endpoint primario e la relativa riduzione è stata associata al risveglio sequenziale da parte del sevoflurano. Considerando un errore di tipo I di 0,05 e una potenza dell'80% (errore di tipo II di 0,2), il numero richiesto era di 98 pazienti per gruppo. Previsto l'arruolamento di 100 pazienti in ciascun braccio dello studio di chirurgia di gruppo per tenere conto di possibili abbandoni. Riepilogo 200 pazienti.

Tutti i dati saranno analizzati secondo il principio dell'intenzione di trattare. Nessuna imputazione sarà applicata per i dati mancanti. Verranno inoltre eseguite analisi per protocollo. Le caratteristiche demografiche e della malattia di base saranno riassunte con l'uso di statistiche descrittive. Le variabili categoriali saranno riportate come numeri assoluti e percentuali. Le analisi univariate non aggiustate, per confrontare i due gruppi di trattamento, saranno basate sul Chi-quadrato o sul test esatto di Fisher. I rischi relativi e gli intervalli di confidenza al 95% saranno calcolati mediante il metodo delle tabelle due per due con l'utilizzo dell'approssimazione log-normale. Le variabili continue saranno riportate come media ± deviazione standard (DS) o mediana e intervallo interquartile (IQR). Le differenze tra i gruppi saranno valutate utilizzando il t-test o il test dei ranghi con segno di Wilcoxon, in accordo con la normalità della distribuzione.

Verrà utilizzato un modello di regressione logistica che utilizza una selezione graduale per stimare l'effetto del trattamento e i predittori dell'endpoint primario. I dati clinici e il centro pre-randomizzazione verranno inseriti nel modello se il loro valore p univariato è <0,1 e non esiste alcuna correlazione tra di loro. La collinearità e l'overfitting saranno valutati utilizzando un modello di regressione stepwise e il test di correlazione di Pearson. Il gruppo di trattamento verrà forzato nel modello multivariato.

Un comitato di sicurezza indipendente eseguirà tre analisi ad interim dopo il reclutamento del 25%, 50% e 75% dei pazienti. La valutazione dei dati ad ogni analisi ad interim si baserà sul concetto di funzione di spesa alfa, secondo Lan e De Mets, e impiegherà i limiti del test Z di O'Brien-Fleming, che sono molto conservativi all'inizio della prova. Per la prima analisi ad interim la regola di arresto dell'efficacia richiederebbe un valore p estremamente basso (p <0,000015). Per la seconda analisi ad interim p < 0,003 sarà preso come regola di arresto dell'efficacia. Per la terza analisi ad interim p < 0,02 sarà preso come regola di arresto dell'efficacia. Gli investigatori saranno tenuti all'oscuro dei risultati dell'analisi provvisoria.

I comitati per la sicurezza e il monitoraggio dei dati eseguiranno anche analisi del potere condizionale al fine di valutare potenziali interruzioni per problemi di futilità nel processo. Il potere condizionale sarà calcolato assumendo che la proporzione di risultati segua la tendenza osservata.

La seguente analisi verrà eseguita per determinare l'effetto del risveglio sequenziale da parte del sevoflurano su diversi sottogruppi di pazienti.