Procedura WashIn/WashOut mająca na celu zapobieganie pobudzeniu podczas rekonwalescencji po znieczuleniu wziewnym sewofluranem (OPERA)

Znieczulenie wziewne jest najczęściej stosowaną techniką i jest wykonywane w około 70% operacji na całym świecie. Sewofluran jest najczęściej stosowanym halogenowym środkiem znieczulającym i jest stosowany w 2/3 przypadków.

Siłę znieczulającą środków wziewnych ustalono w klasycznej pracy Egera i współpracowników, którzy określili minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) anestetyku wziewnego przy ciśnieniu atmosferycznym, niezbędne do zapobieżenia reakcji motorycznej w odpowiedzi na bodziec bólowy u 50% pacjentów . Ponieważ stężenia pęcherzykowe anestetyków wziewnych odpowiadają ich stężeniom w innych narządach po osiągnięciu stanu równowagi, co najszybciej osiąga się w narządach o bogatej perfuzji, takich jak mózg i serce, MAC jest analogiem osoczowego EC50 (skuteczne stężenie 50%) dla dożylne środki znieczulające. 1 MAC sewofluranu odpowiada stężeniu końcowo-wydechowemu wynoszącemu 2,0 procent objętościowych.

Pobudzenie jest częstym powikłaniem znieczulenia i nie tylko wydłuża okres wybudzenia po znieczuleniu i konieczność wcześniejszego monitorowania pacjenta, ale może być czynnikiem predysponującym do rozwoju delirium pooperacyjnego (POD) i pooperacyjnej dysfunkcji poznawczej (POCD), które są niezależnymi predyktorami zwiększonej śmiertelności, przedłużonego leczenia na OIT i w szpitalu oraz przedłużonej adaptacji społecznej operowanych pacjentów.(The zdolność pacjenta do samodzielnej obsługi).

Pomimo wielokrotnych prób zmniejszenia ryzyka wystąpienia pooperacyjnych powikłań neurologicznych, częstość występowania pobudzenia we wczesnym okresie pooperacyjnym u dorosłych pacjentów sięga nawet 30%.

Niektórzy autorzy zwracali uwagę na konieczność przestrzegania podstawowych wymagań bezpieczeństwa znieczulenia: ciągłości i adekwatności znieczulenia oraz unikania zbyt głębokiego lub zbyt powierzchownego poziomu znieczulenia. Inni autorzy uważają, że w przypadku pobudzenia wskazane jest zastosowanie midazolamu, propofolu, analgetyków opioidowych i nieopioidowych. Testowano również magnez i chlorek wapnia w celu powstrzymania opisanego zjawiska, ale ich korzystne działanie nie zostało potwierdzone w kolejnych badaniach.

Dość popularny jest pogląd, że nie ma swoistej profilaktyki ani leczenia pobudzenia pooperacyjnego.

Ostatnio zaproponowano jednak wariant indukcji znieczulenia sewofluranem, który zmniejszył częstość pobudzenia u dzieci z 24,7% do 4,4%. Technika polegała na przerwaniu znieczulenia w momencie utraty przytomności, wybudzeniu chorego, a następnie wykonaniu ponownej indukcji. Ponieważ technika ta może być czasochłonna w najbardziej ruchliwym okresie sali operacyjnej i niebezpieczna, jeśli jest wykonywana przy niezabezpieczonych drogach oddechowych, wskazane jest przeniesienie procedury Wash In/Wash Out do fazy wybudzenia pod koniec zabiegu. Autorzy również od czasu do czasu doświadczyli wysokiej jakości przebudzeń u pacjentów, którzy otrzymali tę technikę, bez skutków ubocznych lub dyskomfortu pacjentów.

Cel: Głównym celem wieloośrodkowego badania OPERA będzie zbadanie wpływu procedury „Wash In / WashOut” pod koniec operacji na częstość występowania pobudzenia po znieczuleniu, delirium i pooperacyjnych zaburzeń funkcji poznawczych.

Grupy terapeutyczne

Wszyscy pacjenci poddawani zabiegom niekardiochirurgicznym w znieczuleniu ogólnym wziewnym zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup.

1. Grupa kontrolna.

   Grupa pacjentów, w stosunku do których stosowana będzie tradycyjna metoda wybudzania ze znieczulenia. W tej grupie w okresie wybudzenia podawanie sewofluranu zostanie wstrzymane, a pacjent ekstubowany po odzyskaniu napięcia mięśniowego, spontanicznego oddechu i świadomości.

2. Grupa śledcza.

   Grupa pacjentów, w stosunku do których zastosowany zostanie zabieg „Wash In / WashOut”. W tej grupie podawanie sewofluranu zostanie wstrzymane do wystąpienia pierwszych oznak wybudzenia i odnotowania poziomu sewofluranu, następnie zostanie wznowione podawanie sewofluranu do stężenia końcowo-wydechowego 1 MAC. Utrzymać znieczulenie przez 5 min i przerwać podawanie sewofluranu do ponownego pojawienia się pierwszych oznak wybudzenia, następnie zostanie wznowiona podawanie sewofluranu do stężenia końcowo-wydechowego 1 MAC utrzymać znieczulenie przez 5 min i ostatecznie (po raz trzeci) przerwać podawanie sewofluranu i ekstubować pacjenta po odzyskaniu siły mięśniowej ton, spontaniczne oddychanie i świadomość.

3. Postępowanie okołooperacyjne i anestezjologiczne

Monitorowanie śródoperacyjne będzie obejmowało ciągłą ocenę parametrów hemodynamicznych (NIBP, EKG), SpO2, analizę gazów wydechowych (CO2, O2, sewofluran), analizę ABB krwi tętniczej lub mieszanej krwi żylnej (dla pacjentów (z obu grup), u których wskaźniki monitorowania podczas operacji (nasycenie) przekroczy wartości referencyjne (poniżej 95%)). Benzodiazepin, ketaminy, leków przeciwpsychotycznych nie należy stosować w premedykacji, indukcji i podtrzymaniu znieczulenia.

W obu grupach indukcję uzyskuje się przez dożylne podanie propofolu pacjentom poniżej 55 roku życia w dawce 2 mg/kg mc. do utraty przytomności, pacjentom powyżej 55 roku życia oraz pacjentom z klas III i IV wg ASA 1 mg/kg idealnej masy ciała do utraty przytomności z fentanylem w dawce 2-3 μg/kg lub indukcja maski sewofluranem 2 l/min 3 MAC z fentanylem w dawce 4 μg/kg.

Podtrzymanie znieczulenia w obu grupach zapewnia stosowanie sewofluranu o skończonym stężeniu pęcherzykowym 1 MAC oraz fentanylu (w razie potrzeby 0,05-0,1 mg, zgodnie z decyzją anestezjologa prowadzącego). Środki zwiotczające mięśnie(monitorowanie kuraryzacji i odwrócenia nie będzie przeprowadzane) , leki wazoaktywne, roztwory do infuzji, adiuwanty, z wyjątkiem wymienionych powyżej (jeśli nie ma ich ścisłej potrzeby), są wybierane według uznania anestezjologa.

W okresie wybudzenia rejestruje się czas od przerwania podawania sewofluranu do wystąpienia spontanicznego oddechu, czas przed otwarciem oczu, czas przed ekstubacją, czas przed orientacją. Kryterium wybudzenia pacjenta będzie brana pod uwagę umiejętność wykonywania najprostszych poleceń: otwórz oczy, podnieś głowę, pokaż język. Pacjent jest oceniany w skali RASS bezpośrednio po przebudzeniu, 15 minut po przebudzeniu i 30 minut po przebudzeniu.

Po wybudzeniu, ocenie ciężkości stanu, konieczności przedłużonej wentylacji mechanicznej, wspomagania wazopresyjnego lub inotropowego, konieczności monitorowania na OIT, pacjent jest przekazywany na oddział lub na OIT (do oceny stanu chorego posłuży Skala Aldrete’a) stan zdrowia), gdzie będzie monitorowany pod kątem parametrów hemodynamicznych (NIBP, EKG, SpO2), dynamiczna ocena stanu ogólnego, monitorowanie parametrów laboratoryjnych oraz terapia pooperacyjna, zgodnie z aktualną praktyką.

Badanie przedoperacyjne, postępowanie anestezjologiczne, terapia przed- i pooperacyjna będą prowadzone zgodnie z dotychczasową praktyką. Wszystkie dane z badań laboratoryjnych i instrumentalnych oraz cała dokumentacja medyczna (protokół przebiegu znieczulenia, karta znieczulenia, karty postępowania z pacjentem na OIT, recepty) będą dostępne w ramach badania klinicznego dla lekarza prowadzącego.

Mechanika prób, metodologia i analiza

Następujące środki pozwolą nam osiągnąć wysoki poziom przestrzegania protokołu w tym badaniu: w każdym uczestniczącym szpitalu zostaną utworzone zespoły badawcze, które będą składać się z anestezjologów i pielęgniarek anestezjologicznych. Każdy zespół badawczy będzie odpowiedzialny za przeprowadzenie procedury „Wash In / Wash Out” u każdego randomizowanego pacjenta. Przed rozpoczęciem badania wszyscy członkowie zespołu badawczego zostaną przeszkoleni z techniki zabiegu „WashUp / WashOut”. Wszystkie dane uzyskane w tym badaniu zostaną odnotowane w dokumentacji medycznej (protokół przebiegu znieczulenia, karta znieczulenia, karty postępowania z pacjentem na OIT, recepty) oraz kartach przypadku pacjenta.

Analiza statystyczna

Wzięto pod uwagę częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego, a względna redukcja była związana z sekwencyjnym wybudzeniem przez sewofluran. Biorąc pod uwagę błąd I rodzaju 0,05 i moc 80% (błąd II typu 0,2), wymagana liczba wynosiła 98 pacjentów na grupę. Zaplanowano włączenie 100 pacjentów do każdego ramienia badania grupowego w celu uwzględnienia ewentualnych rezygnacji. Podsumowanie 200 pacjentów.

Wszystkie dane będą analizowane zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Żadne imputacje nie będą stosowane w przypadku brakujących danych. Przeprowadzone zostaną również analizy per-protokołowe. Charakterystyka demograficzna i wyjściowa choroby zostaną podsumowane za pomocą statystyk opisowych. Zmienne kategoryczne będą podawane jako liczby bezwzględne i procenty. Nieskorygowane analizy jednoczynnikowe, w celu porównania dwóch leczonych grup, będą oparte na dokładnym teście chi-kwadrat lub Fishera. Ryzyka względne i 95% przedziały ufności zostaną obliczone metodą tablicową dwa na dwa z zastosowaniem przybliżenia logarytmiczno-normalnego. Zmienne ciągłe będą przedstawiane jako średnia ± odchylenie standardowe (SD) lub mediana i rozstęp międzykwartylowy (IQR). Różnice międzygrupowe zostaną ocenione za pomocą testu t lub testu rang Wilcoxona, zgodnie z normalnością rozkładu.

Do oszacowania efektu leczenia i predyktorów pierwszorzędowego punktu końcowego zostanie wykorzystany model regresji logistycznej wykorzystujący wybór stopniowy. Dane kliniczne sprzed randomizacji i ośrodek zostaną wprowadzone do modelu, jeśli ich jednoczynnikowa wartość p wynosi < 0,1 i nie ma między nimi korelacji. Współliniowość i nadmierne dopasowanie zostaną ocenione przy użyciu modelu regresji krokowej i testu korelacji Pearsona. Grupa badana zostanie zmuszona do przejścia na model wielowymiarowy.

Niezależny komitet ds. bezpieczeństwa przeprowadzi trzy analizy pośrednie po rekrutacji 25%, 50% i 75% pacjentów. Ocena danych w każdej analizie pośredniej będzie oparta na koncepcji funkcji wydatków alfa, zgodnie z Lanem i De Metsem, i będzie wykorzystywać granice testu Z O'Briena-Fleminga, które są bardzo konserwatywne na początku próby. W przypadku pierwszej tymczasowej analizy reguła zatrzymania skuteczności wymagałaby niezwykle niskiej wartości p (p < 0,000015). W przypadku drugiej analizy pośredniej p < 0,003 zostanie przyjęte jako reguła zatrzymania skuteczności. W przypadku trzeciej analizy pośredniej p < 0,02 zostanie przyjęte jako reguła zatrzymania skuteczności. Śledczy pozostaną ślepi na wyniki tymczasowej analizy.

Komitety ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych przeprowadzą również warunkowe analizy mocy w celu oceny potencjalnej przerwy w próbie z powodu problemów z daremnością. Moc warunkowa zostanie obliczona przy założeniu, że proporcja wyników będzie zgodna z obserwowanym trendem.

Poniższa analiza zostanie przeprowadzona w celu określenia wpływu sekwencyjnego budzenia sewofluranem na różne podgrupy pacjentów.