阿帕替尼加卡瑞珠单抗联合多西紫杉醇和S1一线治疗转移性胃癌

纳入标准：

1. 年龄介于 18 至 75 岁之间；
2. 经组织学或细胞学诊断为不可切除的局部晚期或转移性胃腺癌 (GC)，包括胃食管交界处腺癌；
3. 人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性：免疫组织化学 (IHC) - 或 +； IHC++ 和荧光原位杂交 (FISH) -；
4. 既往未接受过 GC/GEJ 的全身治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗、生物治疗等）。 可以入组之前完成辅助/新辅助治疗超过 6 个月的受试者。 第一周期化疗前2周内禁用抗肿瘤中药。 允许患者接受姑息性放疗（原发肿瘤或转移），但放疗野内病灶不能定义为评估客观反应的靶病灶，且放疗相关不良反应至少恢复到1级；
5. 预期生存时间≥3个月；
6. 东部合作组 (ECOG) 表现状态评分 0 或 1；
7. 体重≥40kg，或BMI>18；
8. 1 至少应根据RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）1.1通过CT/MRI检查发现可测量病灶；
9. 所有由既往抗肿瘤治疗或手术引起的急性毒性事件（不包括脱发、疲劳和听力损失）缓解至0-1级（根据NCI CTCAE 5.0版）或纳入/排除标准指定的水平这项研究;

10. 病例主要脏器功能应正常，并符合以下标准：

    ①中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L， 血小板（PLT）≥80×109/L；

    ②总胆红素（TBIL）<1.5正常值上限（ULN），ALT（谷丙转氨酶）和AST（谷草乙酸转氨酶）≤2.5ULN。 对于肝转移受试者，ALT和AST≤5ULN，血清肌酐≤1.5ULN或内源性肌酐清除率>50ml/min（Cockcroft-Gault公式）；

    ③ 国际标准化比值（INR）<1.5，凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 ULN；

    ④ 尿蛋白<2+；尿蛋白≥2+的，24小时尿蛋白定量检测值必须≤1g；

11. 育龄女性（FOCBP），非手术绝育或绝经后，必须在入组前7天内进行妊娠试验（血清或尿液），结果为阴性，并愿意在研究期间采取适当的避孕措施，直至至少最后一次试验药物给药后 3 个月。 性活跃的未绝育男性必须同意在研究期间采取充分的避孕措施，直到最后一次给予试验药物后至少 3 个月；
12. 充分理解本研究并自愿签署知情同意书（ICF）；愿意并能够遵守计划的就诊、治疗、实验室检查和其他程序。

排除标准：

1. HER2 阳性癌症：IHC+++、IHC++ 和 FISH+；
2. 肿瘤病理分型为鳞癌或未分化癌或其他类型；
3. 局部晚期疾病进展与既往抗肿瘤治疗间隔小于6个月；
4. 具有脑水肿、脊髓压迫、癌性脑膜炎、软脑膜病和/或进行性生长等临床症状的中枢神经系统（CNS）转移灶。 CNS转移已得到充分治疗，且神经系统症状可在入组前至少2周恢复至基线水平的受试者（与治疗相关的残留体征或症状除外），可入组。 此外，受试者必须在入组前至少 2 周停止使用皮质类固醇；
5. 无法有效控制的消化道出血；入组前6个月内发生胃肠道穿孔和/或胃肠道瘘；入组前6个月内发生动/静脉血栓，如脑血管意外（包括暂时性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓、肺栓塞；
6. 入组前7天内不能控制的胸水、腹水或心包积液；
7. 入组前2个月内体重减轻20%以上；
8. 入组前 28 天内进行过大手术（允许进行用于诊断的组织活检和经外周静脉置入中心静脉导管）。 入组前 7 天内使用过免疫抑制药物，不包括鼻腔喷雾剂和吸入性皮质类固醇或生理剂量的全身性类固醇激素（≤10 mg/d 泼尼松或等效的其他种类皮质类固醇）；
9. 5年内其他恶性肿瘤病史，皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、原位癌（如乳腺导管内原位癌、宫颈原位癌等）除外；
10. 有检查点抑制剂治疗史，如PD-1/PD-L1/PD-L2/CD137/CTLA-4抗体药物，以及其他刺激或共抑制T细胞受体的药物；
11. 任何活动性或疑似自身免疫性疾病。 不需要全身免疫抑制治疗的受试者可入组，如I型糖尿病、只需要激素替代治疗的甲减、不需要全身治疗的皮肤病（如白疤风、银鞭虫等）。
12. 先前存在的周围神经病变 > 1 级；
13. 无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻，或其他可能影响药物给药和吸收的因素；
14. 有活动性传染病、间质性肺病、非感染性肺炎或其他无法控制的全身性疾病（如糖尿病、高血压、肺纤维化等）；
15. 有已知的 HIV 感染史或 AIDS 史。 有已知的未经治疗或活动性肝炎病史（活动性乙型肝炎，定义为 HBV-DNA>500 IU/ml；活动性丙型肝炎，定义为 HCV-RNA 高于分析方法上限），或合并感染乙肝病毒和丙肝病毒；
16. 降压药不能很好控制的高血压（收缩压>140mmHg或舒张压>90mmHg）。
17. 入组前 6 个月内出现以下情况：心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、NYHA 2 级或更高级别的心功能不全、有临床意义的室上性或室性心律失常以及症状性充血性心力衰竭；
18. 入组前2周内抗生素使用>7天，或本研究治疗前1周内不明原因发热>38.5℃（肿瘤引起的发热可入组）；
19. 有同种异体组织/实体器官移植史；
20. 在入组前 4 周内或在最后一次研究药物给药后不到 5 个半衰期内参加过任何其他药物临床试验。
21. 对研究药物或辅料过敏；或对其他单克隆抗体有严重过敏史；
22. 有已知的药物滥用史；
23. 有任何病史或当前证据表明可能会增加患者在本试验中的风险、混淆研究结果、干扰病例在整个研究期间的参与，或不符合患者的最佳利益研究者认为参加者参加。