F573 用于治疗肝损伤/衰竭的注射剂

纳入标准：第一阶段：

符合以下所有标准的受试者将被纳入研究：

1. 年龄18岁和60岁，性别不限；

2. 临床诊断为肝细胞损伤型DILI患者或感染HBV 6个月以上的CHB患者，受试者人群定义如下：

   • 1/2级DILI患者：参见《药物性肝损伤诊治指南2015年版》，药物性肝损伤是指各种处方药或非处方药引起的肝损伤。化学药、生物制剂、中药、天然药物、保健品、膳食补充剂及其代谢产物、辅料； (1) 患者出现血清 ALT、ALP、GGT 和 TBil 升高； (2)肝脏超声无明显改变或仅有轻度肿大； (3)追查疑似用药史及其他肝损伤原因后，必要时采取肝活检等其他措施明确DILI诊断； (4)临床分型为肝细胞损伤型(定义为ALT≥3×ULN且R值≥5，R值=[ALT/ULN]÷[ALP/ULN])； （5）严重程度为1级或2级（其中1级定义为：TBil<2.5×ULN且INR<1.5，伴有或不伴有临床症状；2级定义为：TBil≥2.5×ULN， 或者，虽然没有升高的 TBil 但 INR ≥1.5，严重的临床症状）。
   • CHB患者：参照《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》，筛查期可提供乙型肝炎病毒感染的病原学证据（HBsAg阳性和/或HBV DNA阳性）或临床或病理学证据（肝组织活检结果）超过6个月；
3. 受试者血清ALT：2~10×正常值上限（ULN），TBil：<5×ULN；
4. DILI患者：肝脏生化指标[ALT、AST、ALP、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、TBil、白蛋白、凝血酶原时间]异常持续时间不超过90天；
5. 受试者（包括其伴侣）愿意在筛选期至最后一次试验药物给药前6个月内自愿采取有效避孕措施；
6. 受试者可签署知情同意书并遵守方案要求；受试者不能签署知情同意书的，应当由法定监护人或法定监护人按规定签署。

(2)第二阶段：

符合以下所有标准的受试者将被纳入研究：

1. 年龄18岁和60岁，性别不限；

2. 临床诊断为肝细胞损伤型DILI患者或HBV感染超过6个月的患者，受试者人群定义如下：

   • 2/3级DILI患者：参照《药物性肝损伤诊治指南》（2015年版）。 药物性肝损伤是指各种处方或非处方化学药、生物制剂、中药、天然药物、保健品、膳食补充剂及其代谢物甚至辅料等引起的肝损伤； (1) 患者出现血清 ALT、ALP、GGT 和 TBil 升高； (2)肝脏超声无明显改变或仅有轻度肿大； (3)追查疑似用药史及其他肝损伤原因后，必要时采取肝活检等其他措施明确DILI诊断； (4)临床分型为肝细胞损伤型(定义为ALT≥3×ULN且R值≥5.0，R值=[ALT/ULN]÷[ALP/ULN])； (5) Severity级别为Level 2或Level 3（其中Level 2定义为：TBil≥2.5×ULN， 或者虽然TBil没有升高但INR≥1.5，但临床症状加重； 3 级定义为 TBil ≥5×ULN，有或没有 INR ≥1.5，临床症状恶化需要住院）。
   • CHB患者：参照《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》，筛查期可提供乙型肝炎病毒感染的病原学证据（HBsAg阳性和/或HBV DNA阳性）或临床或病理学证据（肝组织活检结果）超过6个月；
3. 受试者血清ALT：5~20×正常值上限（ULN），TBil：<10×ULN；
4. DILI患者：肝脏生化指标[ALT、AST、ALP、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、TBil、白蛋白、凝血酶原时间]异常持续时间不超过90天；
5. 受试者（包括其伴侣）愿意在筛选期至最后一次试验药物给药前6个月内自愿采取有效避孕措施；
6. 受试者可签署知情同意书并遵守方案要求；受试者不能签署知情同意书的，应当由法定监护人或法定监护人按规定签署。

第三阶段：

1. 年龄为18岁和70岁，性别不限；
2. 参照《肝衰竭诊治指南（2018年版）》诊断为慢加急性肝衰竭患者，TBil≥5×ULN，4周伴有肝性脑病（1-2级）或腹水（1级） -2)筛选期前，且5≤AARC评分≤10分（AARC评分I-II级）；
3. 受试者（包括他们的伴侣）愿意在从筛选期到最后一次试验药物给药的 6 个月内自愿采取有效的避孕措施。

4. 受试者可签署知情同意书并遵守方案要求；受试者不能签署知情同意书的，应当由法定监护人或法定监护人按规定签署。

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排除标准：

第一阶段：

符合下列条件之一的受试者将不被纳入试验：

1. 对于合并其他肝脏因素的 DILI 和 CHB 人群；
2. 既往肝硬化诊断或筛查时间肝硬度测定（LSM）≥9.0 千帕；
3. 重症或危及生命的心、肺、脑、肾、胃肠道及全身性疾病、恶性肿瘤患者；

4. 以下化验值或检验值异常：

   1. 血常规：血小板（PLT）<75×109/L，血红蛋白（HGB）<90g/L；
   2. 凝血酶原活性＜40%，凝血酶原时间（PT）延长＞5s；
   3. 左心室射血分数（LVEF）<50%；
5. 对试用药物过敏或不耐受，或过敏体质；
6. 受试者无法表达自己的抱怨，如精神病和严重的神经症；
7. 依从性差，无法合作；
8. 孕妇、哺乳期妇女或准备怀孕的育龄妇女；
9. 3个月内参加过其他临床试验；
10. 随机分组前3天内使用过除腺苷蛋氨酸以外的熊去氧胆酸的患者；
11. 研究者认为任何不适合纳入的情况。

第二阶段：

符合下列条件之一的受试者将不被纳入试验：

1. 对于合并其他肝脏因素的 DILI 和 CHB 人群；
2. 既往肝硬化诊断或筛查时间肝硬度测定（LSM）≥9.0 千帕；
3. 重症或危及生命的心、肺、脑、肾、胃肠道及全身性疾病、恶性肿瘤患者；

4. 以下化验值或检验值异常：

   1. 血常规：血小板（PLT）<75×109/L，血红蛋白（HGB）<90g/L；
   2. 凝血酶原活性＜40%，凝血酶原时间（PT）延长＞5s；
   3. 左心室射血分数 (LVEF) < 50%；
5. 对试用药物过敏或不耐受，或过敏体质；
6. 受试者无法表达自己的抱怨，如精神病和严重的神经症；
7. 依从性差，无法合作；
8. 孕妇、哺乳期妇女或准备怀孕的育龄妇女；
9. 3个月内参加过其他临床试验；
10. 随机分组前3天内使用过除腺苷蛋氨酸以外的熊去氧胆酸的患者；
11. 研究者认为任何不适合纳入的情况。

第三阶段：

符合下列条件之一的受试者将不被纳入试验：

1. 已完成或计划在1个月内完成肝移植者；
2. 重度 3 级腹水或顽固性腹水；
3. 伴有 3 级肝性脑病的患者；
4. 筛选期前1周内接受过人工肝治疗者；
5. 患有严重基础疾病，如呼吸系统、消化系统、循环系统、内分泌系统等疾病和恶性肿瘤患者，以及药物无法控制的严重感染者；
6. 筛查期前1个月内或筛查期胃镜检查或影像学（腹部B超、CT或MRI）结果提示有严重静脉曲张出血风险；

7. 以下急性肾损伤（AKI）患者被定义为满足以下条件之一：

   1. 血清肌酐 (Scr) 增加了 26.5 μmol/L (0.3 mg/dL, 1 mg/dL=88.4 μmol/L)48小时以内；
   2. 7天内Scr升高超过基值1.5倍以上；
   3. 尿量减少（<0.5 ml/kg/h）并持续6小时以上；
8. 对试用药物过敏或不耐受，或过敏体质；
9. 受试者无法表达自己的抱怨，如精神病和严重的神经症；
10. 依从性差，无法合作；
11. 孕妇、哺乳期妇女或准备怀孕的育龄妇女；
12. 3个月内参加过其他临床试验；
13. 研究者认为任何不适合纳入的情况。 -