ZN-A-1041 肠溶胶囊或联合治疗 HER2 阳性晚期实体瘤患者的 1 期试验

纳入标准：

1. ECOG 性能状态 0 到 1
2. HER2 阳性定义为免疫组织化学 (IHC) (++) 和荧光原位杂交 (FISH) 阳性，或 IHC (+++)。

3. 1a 期研究将招募患有不可切除或转移性 HER2 阳性晚期实体瘤的患者。

   对于无脑转移的患者，应符合以下标准：

   1. 患者应该是复发的或对现有疗法无效或对此类疗法不耐受
   2. HER2 阳性乳腺癌患者之前应该接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1) 和紫杉​​烷类药物。
   3. HER2 阳性胃癌患者之前必须接受曲妥珠单抗治疗。
   4. 具有可通过 RECIST 1.1 评估的可测量或不可测量的疾病。

   对于脑转移患者，应符合以下标准：

   1. HER2阳性乳腺癌患者之前必须接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1的治疗，并且紫杉烷或患者拒绝了上述治疗。
   2. HER2 阳性胃癌患者之前必须接受曲妥珠单抗治疗
   3. 试验期间不需要立即进行局部治疗，并满足以下两个标准之一：i）对于既往接受过脑转移局部治疗（手术、全脑放疗（WBRT）和立体定向放射外科（SRS））的患者，需要颅内病变稳定或进展。 先前局部治疗的间隔可能是 WBRT 后 3 周和 SRS 后 2 周； ii) 无论是否有症状，只要在试验期间不需要局部治疗，患者之前就没有接受过针对脑转移的局部治疗（手术或放疗）。

   对于既往接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗、化疗、抗体或抗体-药物偶联物（ADC）的患者，本试验中最后一次治疗与首次给药研究药物之间的间隔应至少为2周.

4. 1b 期和 1c 期研究将招募无法切除的局部晚期或转移性 HER2+ 乳腺癌患者。

   对于无脑转移的患者，应符合以下标准：

   1. 对于第 1 组和第 2 组，患者应该是复发的或现有疗法难治的，并且有曲妥珠单抗和紫杉烷类药物既往治疗史。 对于 arm3，患者已接受 4-8 个周期（21 天周期）的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉烷作为晚期 HER2+ 乳腺癌的一线治疗，没有疾病进展的证据。
   2. 有 RECIST 1.1 可评估的可测量或不可测量疾病

   对于脑转移患者，应符合以下标准：

   1. 对于第 1 组和第 2 组，患者应该是复发的或现有疗法难治的，并且有曲妥珠单抗和紫杉烷类药物既往治疗史。 对于 arm3，患者已接受 4-8 个周期（21 天周期）的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉烷作为晚期 HER2+ 乳腺癌的一线治疗，没有疾病进展的证据。
   2. 试验期间不需要立即进行局部治疗，并满足以下两个标准之一：i）对于既往接受过脑转移局部治疗（手术、全脑放疗（WBRT）和立体定向放射外科（SRS））的患者，需要颅内病变稳定或进展。 先前局部治疗的间隔可能是 WBRT 后 3 周，SRS 后 2 周和手术后 4 周； ii) 无论是否有症状，只要在试验期间不需要局部治疗，患者之前就没有接受过针对脑转移的局部治疗（手术或放疗）。
5. 1b 期允许疑似或确诊的软脑膜转移，但 1c 期不允许。
6. 1b 期 arm1 和 arm2，既往接受过酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗、化疗、抗体或抗体-药物偶联物 (ADC) 的患者，本试验中最后一次治疗与首次给药研究药物之间的间隔应至少 2 周。 对于 arm3，除了正在进行的赫赛汀、Perjeta 或 PHESGO 和紫杉烷之外，患者不应接受过针对伴有或不伴有脑转移的不可切除局部晚期或转移性 HER2+ 乳腺癌的既往治疗。
7. 在 1c 期 arm1 和 arm2 中，患者之前不应接受过图卡替尼、阿法替尼或任何其他研究性抗 HER2、抗 EGFR 或 HER2 TKI 药物的治疗。 在开始研究治疗后 12 个月内接受过拉帕替尼或来那替尼的既往治疗（给药时间≤21 天且因疾病进展或严重毒性以外的原因停药的情况除外）。 既往使用吡咯替尼治疗复发性 mBC（吡咯替尼给药时间≤ 21 天且因疾病进展或严重毒性以外的原因停药的情况除外）。 对于 arm3，除了正在进行的赫赛汀、Perjeta 或 PHESGO 和紫杉烷之外，患者不应接受过针对伴有或不伴有脑转移的不可切除局部晚期或转移性 HER2+ 乳腺癌的既往治疗。

排除标准：

1. 在首次给药前 4 周内参加过任何临床研究或接受过任何临床研究药物的受试者，除了 arm3 中正在进行的赫赛汀、Perjeta 或 PHESGO

2. CNS 排除 - 基于筛查脑部 MRI 和临床评估

   1. 进行性神经功能障碍或颅内压增高（包括恶心、呕吐、视力模糊、头痛、癫痫等）
   2. 任何被认为需要立即局部治疗的颅内病变
   3. 需要抗癫痫治疗（除了这些癫痫发作稳定的患者需要持续的左乙拉西坦治疗）。
   4. 持续使用全身性皮质类固醇来控制脑转移症状，每日总剂量 > 2 mg 地塞米松（或等效物）