严重外伤性出血患者 FF-PCC 早期集束的疗效评价

创伤每年在全球造成至少580万人死亡，占全球每年死亡人数的1/10[1, 2]。 外伤后24h内无法控制的出血是外伤患者死亡的主要原因[3, 4]，约1/3的患者入院时伴有外伤性凝血功能障碍[5, 6]。 研究和分析表明，致命的外伤性出血是最常见的可预防死亡因素 [7]。 对严重外伤性大出血患者实施早期确定性有效的止血措施，可显着减少临床大出血，及时纠正失血性休克，纠正外伤性凝血功能障碍等外伤并发症[8, 9]。 创伤性凝血病的发生是由多种因素引起的，包括严重的组织创伤和低灌注驱动、创伤性失血、大量静脉输注结晶溶液或红细胞等低凝血液制品导致血液稀释、酸中毒、凝血因子耗竭、甚至体温过低和过度炎症也会导致凝血障碍的恶化。 全身性低凝和纤溶亢进患者。 此外，创伤性凝血病作为严重创伤的“死亡三联征”之一，与住院输血需求增加、机械通气时间延长、多器官功能衰竭等创伤并发症风险增加有关。 此外，伴有严重创伤性凝血功能障碍的外伤患者的病死率是无严重创伤性凝血功能障碍患者的4-8倍[5,10,11]。 因此，对于严重外伤出血并发凝血功能障碍的患者，应采用正值快速改善患者凝血功能障碍，改善临床预后。

严重外伤性出血、失血性休克和外伤性凝血病的治疗包括及时纠正大出血，及时按比例输注血液制品以保证有效的容量复苏和体温维持，在兼顾血栓形成的同时实现凝血病的靶向纠正预防等综合治疗策略[12]。 其中，临床大量输血方案（MTP）中按比例输注红细胞和新鲜冰冻血浆（FFP）仍是最常用的治疗措施[13, 14]。 然而，随着血液制品供需失衡的加剧，一些治疗单位常常面临血液制品短缺的窘境。 因此，越来越多的欧美国家开始应用包括凝血酶原复合物浓缩物（PCC）和纤维蛋白原浓缩物（FC）在内的凝血因子浓缩物（Coagulation Factor Concentrates，CFCs）进行早期复苏和靶向凝血管理。 与单独使用 FFP 相比，CFCs 纠正凝血功能障碍的优势包括：通过提供标准化和高浓度的凝血因子，减少病毒传播和输血相关的不良反应（如急性呼吸窘迫综合征、败血症和多器官功能衰竭），立即无需匹配即可使用，操作简单[15, 16]； PCCS的集束化可有效减少输血需求，实现凝血功能更快的纠正，降低院内死亡率[12, 17-19]。 一项前瞻性、单中心、随机对照试验发现，早期使用纤维蛋白原浓缩物 (FC) 可能会减少输血量和多器官衰竭的发生率 [17]。 但目前对于严重外伤、大出血的患者，只有在完成凝血功能检测、准确的血栓弹性图（TEG）和机体凝血动态评估的基础上，才能有效实施MTP和血液制品的使用函数 [12, 17]。 然而，TEG检测结果的获取往往较慢，无法及时有效地指导临床医生在早期进行血液制品的靶向使用和临床大量输血。 此外，严重外伤大出血患者早期失血性休克不能得到有效纠正时，延误了凝血功能障碍的及时治疗。 综上所述，及时足量补充凝血酶原复合物PCC等血液制品可能对及时有效纠正凝血功能障碍具有一定的应用价值。

凝血酶原复合物（PCC）是一种从健康人混合血浆中分离制备的含有凝血因子的血浆蛋白浓缩物。 目前，临床上有两种类型的 PCCS：3 因子凝血酶原复合物 (3F-PCC) 和 4 因子凝血酶原复合物 (4F-PCC) [20]。 4F-PCC是一种含有凝血因子Ⅱ、VII、IX、X的复方制剂，已用于临床治疗凝血因子缺乏或因服用抗凝药物而并发出血的患者，以达到快速止血的效果。 研究表明，与 3F-PCC 相比，4F-PCC 在外伤性凝血病的管理中可以更好地降低死亡率和治疗费用 [21]。 然而，4F-PCC在早期给药和外伤性大出血聚集方面的疗效和安全性尚未得到前瞻性多中心随机对照试验的证实。 除了PCC在外伤出血并发抗凝药物患者中的应用外，欧洲大出血指南2019版对严重外伤出血并发凝血功能障碍患者的治疗缺乏明确的指南。 然而，临床上普遍担心 PCCS 会增加血栓栓塞并发症的风险；在创伤患者中，回顾性研究显示不同血栓的发生率从 2% 到 15% 不等 [17, 19, 22]。 此前笔者所在医院的一项回顾性研究显示，17.5%的严重创伤患者经验性使用4F-PCC，这些患者血栓形成等不良事件的发生率约为3%。 自 20 世纪 90 年代后期以来，为了提高安全性，大多数 PCC 过程中已去除激活剂并添加抗凝因子，以平衡血栓并发症的风险 [23]。 严重创伤的体外研究也发现，适当剂量的 4F-PCC 可以安全地改善凝血功能并减少失血量 [24]，并且 4F-PCC 的血栓形成潜能低于 aPCC 或 rFVIIa [25]。 药物警戒数据表明，PCC 中血栓栓塞并发症的风险可能较低，但这些数据的主要来源是维生素 K 拮抗剂的逆转 [26]。 因此，对于PCC在创伤性凝血病治疗中的应用，尚缺乏科学的临床实践指导依据，同时需要进行系统的前瞻性研究。

我们注意到在 ClinicalTrials.gov 上注册了两项大型随机对照试验 由欧洲和美国团队。 一种是外伤性出血患者PCC+FC联合给药，另一种是单独使用PCC，但两项试验均未将减少输血量作为主要评价指标[20,27,28]。 值得一提的是，最近发表的一项回顾性研究的荟萃分析发现，使用 PCCS 与创伤患者死亡率降低有关 [29]。 因此，我们可以认为在严重创伤失血性休克早期使用4F-PCC可以尽快纠正出血和凝血功能障碍，从而预防循环、呼吸和肾脏多器官功能衰竭，改善预后。 此外，血液制品的缺乏和大量输血计划的实施难度也对创伤大出血患者的早期、高效使用凝血基质的治疗提出了更高的要求。 这也成为本研究的重要研究内容，如早期经验性使用4-PCC改善严重外伤性大出血患者的临床预后，减少对血液制品的需要，快速纠正凝血功能障碍，减少血栓形成事件的风险。 因此，本研究拟对严重外伤性大出血患者进行4-PCC的早期经验性聚束，通过多中心、随机对照、开放标签研究，评价其在严重外伤性大出血早期的有效性和安全性。 为进一步完善外伤大出血的治疗提供一定的参考依据；也为严重创伤救治早期纠正凝血功能障碍提供了理论依据和临床实践。