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代谢手术后纤维化减轻 (FLAMES)

2025年8月18日 更新者：Ali Aminian

一项前瞻性多中心国际随机对照试验，比较手术治疗和药物治疗治疗晚期代谢功能障碍相关脂肪性肝炎

代谢功能障碍相关的脂肪肝病 (MASLD)，以前称为非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)，是全球主要的公共卫生问题，通常与肥胖、糖尿病和血脂异常有关。 MASLD 是目前慢性肝病的最常见原因，影响约 80% 的肥胖症患者，范围从单纯的肝脏脂肪沉积到代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎 (MASH)、细胞损伤、晚期纤维化、肝硬化或肝细胞癌。 MASH 患者还面临心血管疾病和死亡的风险。 目前还没有普遍批准的治疗 MASH 的药物。 减肥仍然是 MASH 治疗的基石。

符合纳入和排除标准并给予知情同意的患者将被纳入试验并接受基线肝活检（如果没有）。 大约 120 名 MASH 合并肝纤维化患者（基线肝活检中的 F1-F4）将按 1:1 的比例随机分配至代谢手术或药物治疗（基于肠促胰岛素的治疗 ± MASH 的其他药物治疗），并在 2019 年随访 2 年。届时将进行重复肝活检以评估主要终点。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

FLAMES（代谢手术后纤维化减轻）是一项 2 组随机、对照、病理学家盲法多中心研究，有 2 个平行组的 MASH、肝纤维化和肥胖患者将接受代谢手术或基于肠促胰素的治疗（索马鲁肽 [注射或口服]、替泽帕肽[注射剂]或利拉鲁肽[注射剂]）为期2年，以评估先进手术和药物治疗对肥胖、活检证实的MASH和肝纤维化患者肝脏组织学的影响。 由于专家医学界和文献对于哪种治疗能够更大程度地改善 MASH 和肝纤维化的组织病理学特征存在真正的不确定性，研究人员旨在对代谢手术和基于肠促胰素的疗法进行正面比较。

BMI 介于 35 - 60 kg/m^2 之间、纤维化 4 (FIB-4) 指数 ≥ 1.3、使用 FibroScan（或类似的非扫描仪）通过振动控制瞬时弹性成像 (VCTE) 测量肝脏硬度 (LSM) ≥ 12 kPa 的成年患者-侵入性测试）符合当代代谢手术资格标准的人将有资格参与。 符合纳入和排除标准并给予知情同意的患者将被纳入试验并接受基线肝活检。 大约 120 名 MASH 合并肝纤维化患者（基线肝活检中的 F1-F4）将按 1:1 的比例随机分配至代谢手术或药物治疗（基于肠促胰岛素的治疗 ± MASH 的其他药物治疗），并在 2019 年随访 2 年。届时将进行重复肝活检以评估主要终点。

这项多中心、国际随机对照试验 (RCT) 的主要地点位于美国俄亥俄州克利夫兰的克利夫兰诊所主校区。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

120

阶段

  • 第四阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

  • 姓名：Chytaine Hall
  • 电话号码：216-445-3983
  • 邮箱：hallc1@ccf.org

研究联系人备份

  • 姓名：Awwab F Hammad, MD
  • 电话号码：+1 216 444 5022
  • 邮箱：hammada4@ccf.org

学习地点

  • 加拿大
      • Montréal、加拿大
  • 印度
      • Indore、印度
        • 尚未招聘
        • Sri Aurobindo Institute of Medical Sciences
        • 接触：
      • Mumbai、印度
        • 尚未招聘
        • The Digestive Health Institute
        • 接触：
  • 墨西哥
      • Mexico City、墨西哥
        • 尚未招聘
        • Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador
        • 接触：
          • Mauricio Sierra, MD
  • 巴西
  • 意大利
  • 爱尔兰
      • Dublin、爱尔兰
        • 尚未招聘
        • University College Dublin
        • 接触：
  • 瑞典
  • 瑞士
      • Basel、瑞士
      • Geneva、瑞士
        • 尚未招聘
        • Hôpitaux Universitaires de Genève
        • 接触：
  • 科威特
      • Kuwait、科威特
        • 尚未招聘
        • Kuwait University
        • 接触：
  • 美国
    • Arizona
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、美国、46202
    • Minnesota
      • Rochester、Minnesota、美国、55905
    • Ohio
      • Cleveland、Ohio、美国、44195
        • 招聘中
        • Cleveland Clinic
        • 接触：
  • 芬兰
      • Turku、芬兰
  • 英国
      • Bristol、英国
      • London、英国
      • London、英国
        • 尚未招聘
        • Queen Mary University
        • 接触：
  • 西班牙
      • Barcelona、西班牙
        • 尚未招聘
        • Hospital Clinic Barcelona
        • 接触：

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

是的

描述

纳入标准：

  1. 是全身麻醉的候选人
  2. 根据 ASMBS/IFSO 2022 指南，有资格进行代谢手术（RYGB 或 SG）
  3. 年龄≥18岁且≤70岁
  4. 首次研究访视时 BMI ≥35 且 ≤60 kg/m^2
  5. FIB-4≥1.3

  6. 至少有以下 5 个标准之一表明存在晚期纤维化：

    • 使用 FibroScan 通过 VCTE 测量 LSM ≥ 12 kPa
    • SWE 的 LSM ≥ 12 kPa
    • ARFI 测量的 LSM ≥ 1.7 m/s
    • LSM ≥ 3.63 kPa MRE
    • ELF分数≥9.8
  7. 患有和不患有 T2DM 的患者都有资格参加该研究。 T2DM 患者应在入组前至少 3 个月服用稳定剂量的抗糖尿病药物（包括胰岛素，但不包括索马鲁肽、替拉鲁肽或利拉鲁肽），且糖化血红蛋白 (HbA1c) ≤12%。

  8. 首次研究访视前 3 个月内自我报告的稳定体重（首次研究访视前 3 个月内体重变化无 > 5%）

    A。 对于既往接受过无创检查或肝活检的患者，从历史检查前 90 天到第一次研究访视期间，体重变化允许不超过 5%。

  9. 有能力和意愿参与研究，提供知情同意书，并同意参与研究的任何部门。
  10. 能够了解选项并遵守各组的要求，包括在筛选期间进行的一次肝活检（如果在筛选前 12 个月内没有足够的活检）和 2 年后进行的一次肝活检。
  11. 对于有生育能力的女性，在第​​一次和随机访视时尿妊娠测试呈阴性。
  12. 育龄妇女必须同意使用可靠的避孕方法2年。

排除标准：

  1. 已知的其他慢性肝病史（药物性、病毒性肝炎、自身免疫性和遗传性）：

    1. 通过乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测是否患有乙型肝炎
    2. 通过丙型肝炎病毒 (HCV) RNA 的存在来检测丙型肝炎（如果丙型肝炎筛查试验呈阳性，则确诊试验具有决定性作用）
    3. 通过抗体或相容的肝脏组织学诊断的自身免疫性肝病
    4. 原发性胆汁性肝硬化，定义为至少存在 2 个标准（碱性磷酸酶升高、抗线粒体抗体存在、非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管破坏的组织学证据）
    5. 原发性硬化性胆管炎
    6. 通过低铜蓝蛋白或相容的肝脏组织学诊断为威尔逊氏病
    7. 通过α1-抗胰蛋白酶水平或肝脏组织学诊断α-1-抗胰蛋白酶缺乏症
    8. 通过 HFE 突变（C282Y、H63D）、铁蛋白和转铁蛋白饱和水平或肝活检中存在 3+ 或 4+ 可染色铁来诊断血色素沉着症
    9. 根据病史诊断药物性肝病
    10. 已知胆管阻塞
    11. 疑似或证实患有肝癌
  2. 在首次研究访视前 90 天以内使用索马鲁肽、替泽帕肽或利拉鲁肽治疗肥胖或 T2DM
  3. 首次研究访视前 90 天以内使用维生素 E（剂量≥800 IU/天）、吡格列酮、奥贝胆酸或瑞美隆治疗
  4. 1 型糖尿病或自身免疫性糖尿病
  5. 人类免疫缺陷病毒感染的已知病例

  6. 既往接受过任何类型的减肥和代谢手术

    A。允许在第一次研究访视前至少 6 个月移除胃带或胃内气球等逆转手术。

  7. 既往复杂前肠手术，包括任何食管和胃手术、抗反流手术、胆道改道和复杂创伤手术
  8. 签署同意书前6个月内接受过胸部、腹部、盆腔或妇产科手术
  9. 签署同意书前 6 周内进行的任何其他需要全身麻醉的手术
  10. 实体器官移植的历史
  11. 严重肺部疾病定义为 FEV1 < 预测值的 50%
  12. 严重的心脏或动脉粥样硬化疾病（计划在未来 12 个月内进行心脏、冠状动脉、颈动脉或外周动脉血运重建手术）
  13. 导致美国麻醉医师协会 IV 级或 V 级严重失代偿心肺疾病
  14. 被列为纽约心脏协会 IV 级
  15. 筛查时左心室射血分数<25%
  16. 过去6个月内曾发生过心肌梗塞、不稳定型心绞痛、中风、短暂性脑缺血发作、心脏手术、冠状动脉支架置入术
  17. eGFR 低于 30 mL/min/1.73 的慢性肾功能不全 m2，或正在进行透析
  18. 存在大食管裂孔疝（>7 厘米）
  19. 克罗恩病的存在
  20. 精神疾病，包括（但不限于）痴呆、活动性精神病、需要 3 种或以上药物治疗的严重抑郁症、自杀未遂史、酗酒或在过去 12 个月内滥用药物，调查人员认为这些疾病可能会导致患者失去治疗资格代谢手术
  21. 怀孕、怀孕意图或未采取适当的避孕措施
  22. 哺乳
  23. 过去 3 年内诊断出恶性肿瘤（皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌除外）
  24. 贫血定义为血红蛋白低于 9 g/dL
  25. 使用治疗剂量的抗凝剂，例如华法林或直接口服抗凝剂 (DOAC)
  26. 已知的凝血障碍病史，包括肺栓塞和深静脉血栓形成
  27. 临床判断预期寿命不足3年
  28. 签署同意书前 3 个月内使用研究性治疗
  29. 胰腺癌病史
  30. 筛查前 < 180 天的急性胰腺炎
  31. 有慢性胰腺炎病史或存在
  32. 甲状腺癌病史
  33. 存在相关甲状腺结节
  34. 甲状腺疾病不受控制：首次研究访视前促甲状腺激素 (TSH) > 6.0 mIU/L 或 < 0.4 mIU/L
  35. 有甲状腺髓样癌 (MTC) 个人史或家族史或多发性内分泌肿瘤综合征 2 型 (MEN 2) 患者
  36. 腹水或自发性细菌性腹膜炎的证据或病史
  37. 肝性脑病的证据或病史
  38. 静脉曲张出血的证据或病史
  39. 门脾静脉血栓形成的证据或病史
  40. 首次研究访视前 1 年内连续 3 个月以上的当前或历史大量饮酒。 定义为女性平均每周超过 14 单位（每天 > 1 杯饮料），男性平均每周超过 21 单位（每天 > 2 杯饮料），其中 1 单位酒精相当于 12 盎司啤酒， 4 盎司一杯葡萄酒，或 1 盎司烈性酒。
  41. 首次治疗前 3 个月内接受过已知对肝脏脂肪变性有影响的药物治疗（连续超过 14 天）（例如，全身性皮质类固醇[口服或静脉注射]、甲氨蝶呤、他莫昔芬、丙戊酸、胺碘酮或四环素治疗）研究访问（或历史肝活检）。
  42. ALT 或 AST 或碱性磷酸酶 >200 U/L
  43. 反复发生严重低血糖或低血糖意识不清
  44. 无法安全地进行肝活检
  45. 根据研究者的判断，使受试者因参与研究而面临过度风险的任何状况或重大疾病
  46. 无法了解研究的风险、收益和合规要求
  47. 缺乏给予知情同意的能力
  48. 计划在未来 24 个月内搬出主要学习地点（国家）
  49. 已知或疑似对索马鲁肽、替泽帕肽、利拉鲁肽、赋形剂或相关产品过敏
  50. 之前参与过这项试验并被随机分配到其中一个研究组，但没有继续进行。
  51. 筛查前 2 个月内因 COVID-19 住院。
  52. 血小板计数 <100,000
  53. 国际标准化比率 (INR) >1.7
  54. Child-Pugh 评分 B 或 C
  55. MELD评分≥12
  56. 上消化道内窥镜检查显示胃食管静脉曲张
  57. 上消化道内镜检查显示轻度门静脉高压性胃病
  58. 肝血管超声（复式超声检查）显示明显的门静脉高压，其特征为门静脉扩张（>13 mm）、门静脉双相或逆流、脐旁静脉增大、脾肾侧支扩张或左胃短静脉扩张。
  59. 腹部横截面成像（如果有历史记录）表明存在大量门体循环或腹水
  60. HVPG ≥ 10 mmHg（如果有历史记录或在重新肝活检时测量）

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：单身的

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：代谢手术
FLAMES 将检查代谢手术的类别效应（而非特定手术效应）。 该研究无意比较 Roux-en-Y 胃绕道术 (RYGB) 与袖状胃切除术 (SG)。 RYGB和SG组成一组作为代谢手术组。 RYGB 或 SG 的分配并非基于随机设计。 每个患者和手术团队将共同决定最合适的手术程序。
程序：代谢手术
患者接受 RYGB 或 SG。 当患者接受手术时，将考虑手术风险、每次手术对体重和其他肥胖相关疾病的不同影响、其他医疗和精神问题的存在、患者的行为因素（例如术后依从性、主动吸烟）、药物和目标和当地医疗团队共同决定最合适的手术程序
其他名称：
  • 减肥手术
  • Roux-en-Y 胃绕道术 (RYGB)
  • 袖状胃切除术 (SG)
有源比较器：基于肠促胰岛素的治疗
非手术组将使用三种已被批准用于治疗肥胖的肠促胰岛素药物，包括利拉鲁肽、司马鲁肽或替泽帕肽。 FLAMES 将检查基于肠促胰岛素的疗法的类别效应（而非特定药物效应）。 该研究无意比较索马鲁肽、替泽帕肽和利拉鲁肽。
药品：基于肠促胰岛素的治疗
非手术组将使用三种已被批准用于治疗肥胖的肠促胰岛素药物，包括利拉鲁肽、司马鲁肽或替泽帕肽。 根据每个国家/地区的供应情况、获取途径和临床适应症，可以使用这 3 种药物中的任何一种（注射剂或口服剂）。 如果可能，患者将接受高剂量替泽帕肽（Mounjaro 或 Zepbound 15 mg 每周注射一次）或高剂量索马鲁肽（Wegovy 2.4 mg 每周注射一次或 Ozempic 2 mg 每周注射一次）。 其他可接受的但不太优选的选择：利拉鲁肽（Saxenda 或 Victoza）、索马鲁肽片剂（Rybelsus）或较低剂量的替泽帕肽和索马鲁肽注射液。
其他名称：
  • 胰高血糖素样肽-1 受体激动剂

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
Kleiner 纤维化分类的至少 1 个纤维化阶段得到改善，并且在重复肝活检中 MASH 没有恶化。
大体时间：通过学习完成，2年
发生肝代偿失调事件，包括腹水（需要包括利尿剂在内的治疗）、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病（需要治疗或住院）或食管静脉曲张出血，以及全因死亡将被视为治疗失败，无需重复肝脏治疗活检。
通过学习完成，2年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
重复肝活检中的 MASH 分辨率
大体时间：通过学习完成，2年
MASH 解决定义为无肝细胞气球样变（根据 NASH CRN 标准评分为 0），不超过轻度残留炎症细胞（评分为 0 或 1），重复肝活检中肝纤维化阶段没有恶化
通过学习完成，2年
重复肝活检中 MASH 分辨率和纤维化改善
大体时间：通过学习完成，2年
重复肝活检中 MASH 分辨率和纤维化改善均存在
通过学习完成，2年
重复肝活检中的纤维化进展
大体时间：通过学习完成，2年
定义为在基线肝活检中没有 F4 的患者中，重复肝活检中 Kleiner 纤维化分类的至少 1 个纤维化阶段恶化
通过学习完成，2年
平均体重减轻百分比
大体时间：通过学习完成，2年
与基线相比的平均体重减轻百分比
通过学习完成，2年
特定疾病的生活质量 (QoL)
大体时间：通过学习完成，2年
特定疾病 QoL 工具评分相对于基线的变化：NASH 慢性肝病问卷 (CLDQ) (CLDQ-NASH)。 该仪器收集 36 个项目的数据，分为 6 个领域：腹部症状、活动/能量、情绪健康、疲劳、全身症状和担忧。 在所有领域中，分数越高（1-7 之间）反映的健康状况越好，领域分数的平均值得出 CLDQ-NASH 总分数。 研究协调员与患者一起完成调查。
通过学习完成，2年

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
MASLD 相关的组织病理学终点
大体时间：通过学习完成，2年
  • 无论 MASH 严重程度如何变化，Kleiner 纤维化分类的至少 1 个纤维化阶段均得到改善
  • 基线肝活检中未出现 F4 的患者在重复肝活检中进展为肝硬化 (F4)
  • NAFLD 活动评分的平均值和相对于基线的变化
  • NAFLD 活动评分至少降低 1、2 或 3 分
  • 脂肪变性、炎症、肝细胞膨胀和纤维化严重程度的组织病理学变化
  • 改良 Ishak 纤维化评分的组织病理学变化
  • 组织病理学变化特征消退（北京分类、P-I-R纤维化质量）
通过学习完成，2年
MASLD 相关实验室终点
大体时间：通过学习完成，2年
ALT、AST、碱性磷酸酶、胆红素、血小板计数、eGFR 和 FIB-4 的平均值和相对于基线的变化
通过学习完成，2年
MASLD 相关肝脏扫描终点
大体时间：通过学习完成，2年
弹性成像中肝脏硬度的变化（基于基线时使用的相同设备）
通过学习完成，2年
MASLD 相关临床终点
大体时间：通过学习完成，2年
不良临床结局的发生，包括腹水或胸水（需要包括利尿剂的治疗）、肝性脑病（需要治疗或住院）、食管静脉曲张出血、肝脏相关死亡率和全因死亡率作为综合和个体终点
通过学习完成，2年
达到减肥比例
大体时间：通过学习完成，2年
每两组中体重较基线减轻 ≥ 5%、≥ 10%、≥ 15%、≥ 20%、≥ 25%、≥ 30%、≥ 35% 的参与者比例（是/否）
通过学习完成，2年
体重变化（公斤）
大体时间：通过学习完成，2年
重量绝对变化（kg）
通过学习完成，2年
体重指数变化（公斤/米^2）
大体时间：通过学习完成，2年
BMI 绝对变化 (kg/m^2)
通过学习完成，2年
过量失重，%
大体时间：通过学习完成，2年
计算方法是将初始 BMI 和最终 BMI 之间的差值除以初始 BMI 和目标 BMI 25 之间的差值
通过学习完成，2年
腰围变化，cm
大体时间：通过学习完成，2年
髂嵴水平以上周长测量的变化
通过学习完成，2年
收缩压趋势，mmHg
大体时间：通过学习完成，2年
收缩压的平均值和变化，mmHg
通过学习完成，2年
脂质组的平均值和相对于基线的变化，mg/dl
大体时间：通过学习完成，2年
总胆固醇、高密度脂蛋白 (HDL)、低密度脂蛋白 (LDL) 和甘油三酯的平均值和相对于基线的变化
通过学习完成，2年
葡萄糖止血标志物的变化
大体时间：通过学习完成，2年
T2DM 患者血糖、HbA1c 和胰岛素抵抗评估空腹稳态模型 (HOMA-IR) 的平均值和相对于基线的变化
通过学习完成，2年
T2DM 患者达到预定 HbA1c 目标的百分比
大体时间：通过学习完成，2年
  • HbA1c <6.5%（不含糖尿病药物）
  • HbA1c <7%（无论是否服用糖尿病药物）
通过学习完成，2年
炎症标志物 CRP mg/L 的变化
大体时间：通过学习完成，2年
C 反应蛋白 (CRP) 的平均值和相对于基线的变化
通过学习完成，2年
心血管和糖尿病药物的变化
大体时间：通过学习完成，2年
心血管和糖尿病处方药物数量的变化
通过学习完成，2年
SF-巴里评分
大体时间：通过学习完成，2年
瑞士-芬兰减肥代谢结果评分（SF-BARI 评分）将肥胖治疗中临床关注的四个领域（体重减轻、四种主要肥胖相关合并症的结果、并发症和生活质量）结合在一个评分中。 SF-BARI 评分范围为 -100 至 200，SF-BARI 评分 QOL 范围为 -130 至 230。 总分范围从次优（分数低于 35）到优秀（分数等于或大于 135）。 研究协调员与患者一起完成调查。
通过学习完成，2年
生活质量终点
大体时间：通过学习完成，2年
36 项简短健康调查 (SF-36) 分数相对于基线的变化（身体和精神部分）。 每个项目的分数范围为 0-100。 分数较低表明结果较差。 最终分数是所有已回答项目的平均分。 未回答的问题不计入最终平均分。 研究协调员与患者一起完成调查。
通过学习完成，2年
安全终点
大体时间：通过学习完成，2年
将记录和评估与 MASH 疾病特别相关的并发症，以及肝活检、代谢手术、利拉鲁肽、索马鲁肽、替泽帕肽和其他药物的并发症。
通过学习完成，2年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Ali Aminian

合作者

Sobia Laique, MD

调查人员

  • 首席研究员：Ali Aminian, MD、The Cleveland Clinic

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2024年7月11日

初级完成 (估计的)

2029年5月31日

研究完成 (估计的)

2029年12月31日

研究注册日期

首次提交

2024年4月16日

首先提交符合 QC 标准的

2024年4月16日

首次发布 (实际的)

2024年4月19日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年8月22日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年8月18日

最后验证

2025年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 24-213

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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