Fosbretabulin s everolimem u neuroendokrinních nádorů s progresí

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený neuroendokrinní nádor (1.–3. stupně), který je metastatický nebo neresekovatelný a u kterého neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná.
• Předchozí léčba fosbretabulinem je povolena, pokud není podávána v kombinaci s everolimem.
• Předchozí léčba everolimem je povolena, pokud pacient toleroval 10 mg everolimu denně s přijatelnými vedlejšími účinky a pokud everolimus nebyl podáván v kombinaci s fosbretabulinem. Pokud pacient dříve užíval everolimus, bude vyžadována 1 týdenní eliminační perioda.
• Věk ≥18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤2.
• Předpokládaná délka života delší než 6 měsíců.
• Progresivní onemocnění na základě radiologického zobrazení do 12 měsíců. RECIST 1.1 by se použil k posouzení měřitelné zátěže nemocemi.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥1 000/mcL
  • krevní destičky ≥75 000/mcl
  • celkový bilirubin ≤ 2,5 × ústavní horní hranice normálu
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální horní hranice normálu
  • kreatinin v normálních ústavních mezích NEBO
  • clearance kreatininu ≥60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání fosbretabulinu a everolimu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dříve měli everolimus, ale nebyli schopni tolerovat denní dávku 10 mg.
• Předchozí chemoterapie nebo radioterapie během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny.
• Child Pugh třída B nebo vyšší jaterní dysfunkce.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacienti se známými mozkovými metastázami kvůli jejich špatné prognóze a pravděpodobnosti rozvoje progresivní neurologické dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako fosbretabulin
• nekontrolovaná hypertenze (HTN); trvalý krevní tlak (TK) vyšší než 150/100 mmHg
• Nesmí mít žádnou nestabilní anginu pectoris nebo infarkt myokardu během 4 měsíců před zařazením do léčby, srdeční selhání NYHA třídy III nebo IV, nekontrolovanou anginu pectoris, v anamnéze závažné onemocnění koronárních tepen, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie, syndrom nemocného sinu nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality převodního systému 3. stupně, pokud subjekt nemá kardiostimulátor.
• Nesmí mít žádné známky jiné klinicky aktivní rakoviny a mít žádnou předchozí malignitu během posledních 3 let s výjimkou: a) adekvátně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu štítné žlázy; b) karcinom in situ děložního čípku nebo prsu; c) rakovina prostaty Gleasonova stupně 6 nebo nižšího a se stabilními hladinami prostatického specifického antigenu; nebo d) rakovina, která je považována za vyléčenou chirurgickou resekcí nebo která pravděpodobně neovlivní přežití po dobu trvání studie, jako je lokalizovaný karcinom z přechodných buněk močového měchýře nebo benigní nádory nadledvin nebo slinivky břišní.
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně prohlížet často aktualizovaný seznam, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože everolimus a fosbretabulin mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků pro kojené děti v důsledku léčby matky těmito látkami, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena everolimem a fosbretabulinem.
• HIV pozitivní pacienti na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s everolimem a fosbretabulinem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni dřeňovou supresí. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci zahájeny příslušné studie.
• Předchozí cerebrovaskulární příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky) v anamnéze do 6 měsíců od zahájení screeningu.
• Současná trombotická nebo hemoragická porucha/příhoda nebo předchozí příhoda v anamnéze do 6 měsíců od zahájení screeningu
• Korigovaný QT interval ([QTc] Fridericia) > 480 ms
• Významné cévní onemocnění nebo nedávná trombóza periferních tepen