Fosbretabulina con everolimus en tumores neuroendocrinos en progresión

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un tumor neuroendocrino histológicamente confirmado (grados 1-3) que sea metastásico o irresecable, y para el cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.
• Se permite el tratamiento previo con fosbretabulin, si no se administra en combinación con everolimus.
• Se permite el tratamiento previo con everolimus, si el paciente fue capaz de tolerar 10 mg diarios de everolimus con efectos secundarios aceptables, y si everolimus no se administró en combinación con fosbretabulin. Se requerirá un período de lavado de 1 semana si el paciente estaba previamente en everolimus.
• Edad ≥18 años.
• Estado funcional ECOG ≤2.
• Esperanza de vida mayor a 6 meses.
• Enfermedad progresiva basada en imágenes radiológicas dentro de los 12 meses. RECIST 1.1 se utilizaría para evaluar la carga de enfermedad medible.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mcL
  • plaquetas ≥75.000/mcL
  • bilirrubina total ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad
  • creatinina dentro de los límites institucionales normales O
  • aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de fosbretabulin y everolimus.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han recibido everolimus anteriormente pero que no pudieron tolerar una dosis diaria de 10 mg.
• Quimioterapia o radioterapia previa dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Child Pugh clase B o mayor disfunción hepática.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Pacientes con metástasis cerebrales conocidas debido a su mal pronóstico y probabilidad de desarrollar disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la fosbretabulina
• Hipertensión no controlada (HTA); presión arterial sostenida (PA) superior a 150/100 mmHg
• No debe haber tenido angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 4 meses anteriores a la inscripción al tratamiento, insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA, angina no controlada, antecedentes de enfermedad arterial coronaria grave, arritmias ventriculares graves no controladas, síndrome del seno enfermo o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías del sistema de conducción de Grado 3 a menos que el sujeto tenga un marcapasos.
• No debe tener ninguna evidencia de otro cáncer clínicamente activo y no tener antecedentes de malignidad previa en los últimos 3 años con la excepción de: a) carcinoma de células basales, cáncer de piel de células escamosas o cáncer de tiroides tratados adecuadamente; b) carcinoma in situ de cuello uterino o mama; c) cáncer de próstata de grado 6 de Gleason o menos y con niveles estables de antígeno prostático específico; o d) cáncer que se considera curado mediante resección quirúrgica o que es poco probable que afecte la supervivencia durante la duración del estudio, como el carcinoma de células de transición localizado de la vejiga o tumores benignos de las glándulas suprarrenales o el páncreas.
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores de CYP3A4 no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque everolimus y fosbretabulin tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos para los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con estos agentes, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con everolimus y fosbretabulin.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con everolimus y fosbretabulin. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando son tratados con terapia supresora de la médula ósea. Se iniciarán estudios apropiados para pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Antecedentes de evento cerebrovascular previo (incluido el ataque isquémico transitorio) dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la selección.
• Trastorno/evento trombótico o hemorrágico actual o antecedentes de evento previo dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la detección
• Intervalo QT corregido ([QTc] Fridericia) > 480 ms
• Vasculopatía importante o trombosis arterial periférica reciente