Fosbretabulina z ewerolimusem w guzach neuroendokrynnych z progresją

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego guza neuroendokrynnego (stopień 1-3), który daje przerzuty lub nie nadaje się do resekcji, i dla którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub są już nieskuteczne.
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie fosbretabuliną, jeśli nie jest ona podawana w skojarzeniu z ewerolimusem.
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie ewerolimusem, jeśli pacjent tolerował ewerolimus w dawce 10 mg dziennie z akceptowalnymi działaniami niepożądanymi i jeśli ewerolimus nie był podawany w skojarzeniu z fosbretabuliną. Jeśli pacjent był wcześniej leczony ewerolimusem, wymagany będzie 1-tygodniowy okres wymywania.
• Wiek ≥18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤2.
• Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy.
• Postęp choroby na podstawie obrazowania radiologicznego w ciągu 12 miesięcy. RECIST 1.1 zostałby wykorzystany do oceny mierzalnego obciążenia chorobą.

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/ml
  • płytki krwi ≥75 000/ml
  • bilirubina całkowita ≤2,5 × górna granica normy obowiązująca w danej placówce
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × instytucjonalna górna granica normy
  • kreatyniny w normalnych granicach instytucjonalnych LUB
  • klirens kreatyniny ≥60 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania fosbretabuliny i ewerolimusu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej ewerolimus, ale nie byli w stanie tolerować dawki 10 mg na dobę.
• Wcześniejsza chemioterapia lub radioterapia w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub osoby, które nie wyzdrowiały po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Zaburzenia czynności wątroby stopnia B lub wyższego wg klasyfikacji Childa-Pugha.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu z powodu złego rokowania i prawdopodobieństwa rozwoju postępującej dysfunkcji neurologicznej, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do fosbretabuliny
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (HTN); utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) powyżej 150/100 mmHg
• Nie może mieć niestabilnej dusznicy bolesnej lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 4 miesięcy przed włączeniem do leczenia, niewydolności serca klasy III lub IV NYHA, niekontrolowanej dusznicy bolesnej, ciężkiej choroby wieńcowej w wywiadzie, ciężkich niekontrolowanych arytmii komorowych, zespołu chorego węzła zatokowego lub elektrokardiograficznych dowodów na ostre niedokrwienie lub nieprawidłowości układu przewodzenia Stopnia 3, chyba że pacjent ma rozrusznik serca.
• Nie może mieć żadnych dowodów na inny klinicznie czynny nowotwór i nie może mieć wcześniejszego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem: a) odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka tarczycy; b) rak in situ szyjki macicy lub piersi; c) rak gruczołu krokowego w stopniu Gleasona 6 lub niższym ze stabilnym poziomem swoistego antygenu gruczołu krokowego; lub d) rak uznany za wyleczony przez resekcję chirurgiczną lub mało prawdopodobny wpływ na przeżycie w czasie trwania badania, taki jak zlokalizowany rak przejściowokomórkowy pęcherza moczowego lub łagodne nowotwory nadnerczy lub trzustki.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną listę, taką jak http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również zawierać te informacje. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ewerolimus i fosbretabulina mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią w wyniku leczenia matki tymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ewerolimusem i fosbretabuliną.
• Pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z ewerolimusem i fosbretabuliną. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą szpik kostny. Odpowiednie badania zostaną rozpoczęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Historia wcześniejszego zdarzenia naczyniowo-mózgowego (w tym przemijającego ataku niedokrwiennego) w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badań przesiewowych.
• Obecne zaburzenie/zdarzenie zakrzepowe lub krwotoczne lub historia wcześniejszego zdarzenia w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badań przesiewowych
• Skorygowany odstęp QT ([QTc] Fridericia) > 480 ms
• Znacząca choroba naczyniowa lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych