Fosbretabulin med Everolimus i nevroendokrine svulster med progresjon

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet nevroendokrin tumor (grad 1-3) som er metastatisk eller ikke-opererbar, og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for.
• Forutgående behandling med fosbretabulin er tillatt, hvis ikke gitt i kombinasjon med everolimus.
• Tidligere behandling med everolimus er tillatt dersom pasienten var i stand til å tolerere 10 mg daglig everolimus med akseptable bivirkninger, og hvis everolimus ikke ble gitt i kombinasjon med fosbretabulin. En 1 ukes utvaskingsperiode vil være nødvendig hvis pasienten tidligere har vært på everolimus.
• Alder ≥18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2.
• Forventet levealder over 6 måneder.
• Progressiv sykdom basert på radiologisk avbildning innen 12 måneder. RECIST 1.1 vil bli brukt til å vurdere målbar sykdomsbyrde.

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥1000/mcL
  • blodplater ≥75 000/mcL
  • total bilirubin ≤2,5 × institusjonell øvre normalgrense
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell øvre normalgrense
  • kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER
  • kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiedeltakelsen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av fosbretabulin og everolimus.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som tidligere har hatt everolimus, men som ikke var i stand til å tolerere en daglig dose på 10 mg.
• Tidligere kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de går inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Child Pugh klasse B eller høyere leverdysfunksjon.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter med kjente hjernemetastaser på grunn av deres dårlige prognose og sannsynlighet for å utvikle progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som fosbretabulin
• Ukontrollert hypertensjon (HTN); vedvarende blodtrykk (BP) større enn 150/100 mmHg
• Må ikke ha hatt ustabil angina eller hjerteinfarkt innen 4 måneder før oppstart til behandling, NYHA klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollert angina, historie med alvorlig koronararteriesykdom, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier, sick sinus syndrome eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormale ledningssystem av grad 3 med mindre personen har en pacemaker.
• Må ikke ha noen tegn på annen klinisk aktiv kreft og har ingen tidligere malignitet i løpet av de siste 3 årene med unntak av: a) tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom, plateepitelhudkreft eller kreft i skjoldbruskkjertelen; b) karsinom in situ av livmorhalsen eller brystet; c) prostatakreft av Gleason Grade 6 eller mindre og med stabile prostataspesifikke antigennivåer; eller d) kreft som anses som helbredet ved kirurgisk reseksjon eller som usannsynlig vil påvirke overlevelsen i løpet av studien, slik som lokalisert overgangscellekarsinom i blæren eller godartede svulster i binyrene eller bukspyttkjertelen.
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 er ikke kvalifisert. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi everolimus og fosbretabulin har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger for ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med disse midlene, bør amming avbrytes hvis moren behandles med everolimus og fosbretabulin.
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med everolimus og fosbretabulin. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Egnede studier vil bli igangsatt for pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Anamnese med tidligere cerebrovaskulær hendelse (inkludert forbigående iskemisk angrep) innen 6 måneder etter start av screening.
• Nåværende trombotisk eller hemoragisk lidelse/hendelse eller historie med tidligere hendelse innen 6 måneder etter start av screening
• Korrigert QT-intervall ([QTc] Fridericia) > 480 ms
• Betydelig vaskulær sykdom eller nylig perifer arteriell trombose