Doplněk Cangrelor v srdeční zástavě spouštěné STEMI

Neurologické poškození po zástavě srdce je časté a terapeutické možnosti ke zlepšení neurologického výsledku jsou omezené. Léčba terapeutickou hypotermií (TH, 32-34◦C) po dobu 12-24 hodin prokázala v několika studiích zlepšený neurologický výsledek. Mezinárodní směrnice proto doporučují cílené řízení teploty (TTM) na 32–34◦C (nebo alespoň 36 °C) po dobu 12–24 hodin, zvláště když počátečním rytmem byla fibrilace komor.

Pacienti léčení TTM po zástavě srdce však vykazují zhoršenou a opožděnou odpověď na inhibitory receptoru P2Y12 (P2Y12r), jak bylo stanoveno indexem reaktivity krevních destiček vasodilatátorem stimulovanou fosforylací fosfoproteinů (PRI VASP) po podání nasycovací dávky klopidogrelu, prasugrelu a tikagreloru. Obzvláště odpověď na klopidogrel je slabá, po 24 hodinách až >80 % nereaguje. Porucha blokády P2Y12r může vést k akutní trombóze stentu a vyvolat celkový nepříznivý výsledek.

Existuje několik vysvětlení pro zhoršenou účinnost inhibitorů P2Y12r u pacientů se srdeční zástavou. Za prvé, prodávané perorální inhibitory P2Y12r musí být aplikovány v rozdrcené formě pomocí nazogastrické sondy u pacientů po zástavě srdce v kómatu. Umístění nazogastrické sondy a rozdrcení může oddálit nástup léčby. Za druhé, příjem léku a biologická dostupnost perorálních inhibitorů P2Y12r závisí na motilitě žaludku a dostatečném zásobení splanchnickou krví, což je ovlivněno TTM, akutním kritickým onemocněním (šokem) a souběžnou terapií. Vyprazdňování žaludku mohou bránit zejména sedace a analgetika, zejména souběžná terapie morfinem. Různé nedávné studie prokázaly, že podávání morfinu zpožďuje a zeslabuje expozici a působení klopidogrelu, prasugrelu a tikagreloru u zdravých subjektů a pacientů s infarktem myokardu.

Nedávno schválený parenterální kangrelor je analog adenosintrifosfátu (ATP), který se reverzibilně a s vysokou afinitou váže na krevní destičku P2Y12r. Indukuje vysoce účinnou inhibici ADP-indukované agregace krevních destiček ihned po intravenózním (iv) bolusovém podání a umožňuje obnovení funkce krevních destiček během 1-2 hodin po přerušení infuze. Dosud známé farmakokinetické vlastnosti naznačují, že kangrelor je „ideálním“ inhibitorem P2Y12r pro pacienty s OHCA spouštěnou srdeční ischemií léčených TH a může překonat narušenou a opožděnou blokádu P2Y12r pozorovanou u perorálních inhibitorů P2Y12r.

Srdeční zástava je hlavní příčinou úmrtí dospělých ve věku nad 40 let v Evropské unii (EU) a dalších západních zemích. Jen v EU zažije každý rok více než 400 000 lidí všech věkových kategorií mimonemocniční netraumatickou srdeční zástavu zhodnocenou EMS a většina z nich zemře. U velké části těchto pacientů (asi 50 %) je příčinou srdeční zástavy akutní koronární syndrom (AKS), zejména akutní infarkt myokardu s elevace ST vedoucí k fibrilaci komor a zástavě srdce. Různé studie prokázaly, že včasná srdeční intervence včetně umístění stentu do léze viníka zlepšuje výsledky u této skupiny pacientů. P2Y12r hraje ústřední roli v aktivaci krevních destiček a inhibitory P2Y12r jsou součástí standardní péče o pacienty s AKS. Opožděná a nedostatečná inhibice P2Y12r může predisponovat k akutní trombóze stentu s potenciálními devastujícími účinky včetně kardiogenního šoku, opětovného zastavení a smrti. Vzhledem ke zhoršené a opožděné odpovědi na perorální inhibitory P2Y12r u pacientů se srdeční zástavou léčených TH je u této skupiny pacientů povinné klinické hodnocení nedávno prodávaného parenterálního inhibitoru P2Y12r cangrelor.

Ke stanovení účinku přídavného kangreloru u mimonemocniční srdeční zástavy (OHCA) související se STEMI, kteří dostávají TTM a jsou naplánováni na PCI, bude provedena studie fáze 4. Studie se skládá ze 2 částí. Část A (n=12, trvání 8 měsíců): Otevřená pilotní bezpečnostní studie k zajištění dostatečné suprese krevních destiček (<466AU*min, impedanční agregometrie) po dobu 24 hodin po souběžném podání kangrelor-prasugrel/tikagrelor. Cílem je stanovit farmakokinetiku a dynamiku perorálních inhibitorů P2Y12r s a bez současného podávání kangreloru. Část B (n=48, trvání 32 měsíců): Faktoriální randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie se 4 kohortami studie zahrnující 48 pacientů, kteří budou nejprve randomizováni k léčbě prasugrelem (n=24) nebo tikagrelorem (n=24) a za druhé dodatečně dostávat kangrelor nebo placebo (sterilní fyziologický roztok). Primární cíl: ADP-dependentní reaktivita krevních destiček v době umístění stentu (AU*min). Studentův t-test pro testování H0 (žádný rozdíl v AU*min, cangrelor vs. placebo).