Cangrelor-lisäosa STEMI-laukaisemassa sydämenpysähdyksessä

Neurologiset vauriot sydämenpysähdyksen jälkeen ovat yleisiä, ja terapeuttiset vaihtoehdot neurologisen tuloksen parantamiseksi ovat rajalliset. Hoito terapeuttisella hypotermialla (TH, 32-34 ◦C) 12-24 tunnin ajan osoitti parantuneen neurologisen tuloksen useissa tutkimuksissa. Tästä syystä kansainväliset ohjeet suosittelevat kohdennettua lämpötilan hallintaa (TTM) 32-34°C:een (tai vähintään 36°C:een) 12-24 tunnin ajaksi, erityisesti kun alkurytmi oli kammiovärinä.

Kuitenkin potilailla, joita hoidettiin TTM:llä sydämenpysähdyksen jälkeen, vaste P2Y12-reseptorin (P2Y12r) estäjille on heikentynyt ja viivästynyt, mikä on määritetty verihiutaleiden reaktiivisuusindeksillä vasodilataattoristimuloimalla fosfoproteiinifosforylaatiolla (PRI VASP) klopidogreelin, prasugreelin ja tican kyllästysannoksen jälkeen. Erityisesti vaste klopidogreelille on huono, ja jopa >80 % ei reagoi 24 tunnin kuluttua. Heikentynyt P2Y12r-salpaus voi johtaa akuuttiin stenttitromboosiin ja laukaista yleisen haitallisen lopputuloksen.

P2Y12r-estäjien heikentyneelle teholle sydänpysähdyspotilailla on useita selityksiä. Ensinnäkin markkinoituja suun kautta otettavia P2Y12r-estäjiä on käytettävä murskattuna nenämahaletkun kautta koomassa oleville sydänpysähdyksen jälkeisille potilaille. Nenämahaletkun asettaminen ja murskaus voivat viivästyttää hoidon alkamista. Toiseksi suun kautta otettavien P2Y12r-estäjien lääkkeenotto ja biologinen hyötyosuus riippuvat mahalaukun motiliteettista ja riittävästä splanchnisesta verenkierrosta, joihin TTM, akuutti kriittinen sairaus (sokki) ja samanaikainen hoito vaikuttavat. Erityisesti sedaatiot ja analgeettiset aineet, erityisesti samanaikainen morfiinihoito, voivat haitata mahalaukun tyhjenemistä. Useat viimeaikaiset tutkimukset osoittivat, että morfiinin anto viivästyttää ja heikentää klopidogreelin, prasugreelin ja tikagrelorin altistumista ja vaikutusta terveillä koehenkilöillä ja sydäninfarktipotilailla.

Äskettäin hyväksytty parenteraalinen cangrelor on adenosiinitrifosfaatin (ATP) analogi, joka sitoutuu reversiibelisti ja suurella affiniteetilla verihiutaleeseen P2Y12r. Se indusoi erittäin tehokkaan ADP:n aiheuttaman verihiutaleiden aggregaation eston välittömästi suonensisäisen (iv) boluksen annon jälkeen ja mahdollistaa verihiutaleiden toiminnan palautumisen 1–2 tunnin kuluessa infuusion lopettamisesta. Tähän mennessä tunnetut farmakokineettiset ominaisuudet viittaavat siihen, että cangrelor on "ihanteellinen" P2Y12r-inhibiittori potilaille, joilla on sydämen iskemian laukaisema OHCA, joita hoidetaan TH:lla, ja se voi voittaa heikentyneen ja viivästyneen P2Y12r-salpauksen, joka havaitaan oraalisilla P2Y12r-estäjillä.

Sydämenpysähdys on yli 40-vuotiaiden aikuisten yleisin kuolinsyy Euroopan unionissa (EU) ja muissa länsimaissa. Pelkästään EU:ssa yli 400 000 kaiken ikäistä ihmistä kokee EMS-arvioinnin sairaalan ulkopuolelta ei-traumaattisen sydänpysähdyksen joka vuosi, ja suurin osa heistä kuolee. Suurella osalla näistä potilaista (noin 50 %) sydämenpysähdyksen syynä on akuutti sepelvaltimoiden oireyhtymä (ACS), pääasiassa akuutti sydäninfarkti ST-korkeudella, joka johtaa kammiovärinään ja sydämen pysähtymiseen. Useat tutkimukset osoittivat, että varhainen sydämen interventio, mukaan lukien stentin sijoittaminen syyllisen vaurioon, parantaa tulosta tässä potilasryhmässä. P2Y12r:llä on keskeinen rooli verihiutaleiden aktivoinnissa, ja P2Y12r:n estäjät ovat osa ACS-potilaiden tavanomaista hoitoa. Viivästynyt ja riittämätön P2Y12r:n esto voi altistaa akuutille stenttitromboosille, jolla on mahdollisesti tuhoisia vaikutuksia, mukaan lukien kardiogeeninen shokki, uudelleenpysähdys ja kuolema. Koska vaste suun kautta otetuille P2Y12r-estäjille on heikentynyt ja viivästynyt TH-hoitoa saavilla sydänpysähdyspotilailla, äskettäin markkinoille tulleen parenteraalisen P2Y12r-estäjän cangrelorin kliininen arviointi on pakollinen tässä potilasryhmässä.

Vaiheen 4 koe suoritetaan vaiheen 4 kokeessa, jotta voidaan määrittää lisäkangrelorin vaikutus STEMI:iin liittyvässä sairaalan ulkopuolisessa sydämenpysähdyksessä (OHCA), jotka saavat TTM:ää ja joille on suunniteltu PCI. Osa A (n = 12, 8 kuukauden kesto): Avoin pilottiturvallisuustutkimus, jolla varmistetaan riittävä verihiutaleiden suppressio (<466AU*min, impedanssiaggregometria) 24 tunnin ajan samanaikaisen cangrelor-prasugreeli/tikagrelor-annon jälkeen. Tavoitteena on määrittää suun kautta otettavien P2Y12r-estäjien farmakokinetiikka ja -dynamiikka kangrelorin samanaikaisen annon kanssa ja ilman. Osa B (n=48, kesto 32 kuukautta): Faktoriaalinen satunnaistettu, lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus, jossa oli 4 tutkimuskohorttia, joihin otettiin mukaan 48 potilasta, jotka satunnaistetaan ensin saamaan prasugreelia (n=24) tai tikagreloria (n=24) ja toiseksi saada lisäksi cangreloria tai lumelääkettä (steriiliä suolaliuosta). Ensisijainen päätetapahtuma: ADP-riippuvainen verihiutaleiden reaktiivisuus stentin asennuksen aikana (AU*min). Studentin t-testi H0:n testaamiseksi (ei eroa AU*min:ssä, cangrelor vs. lumelääke).