Dodatkowy Cangrelor w zatrzymaniu krążenia wywołanym przez STEMI

Uszkodzenia neurologiczne po zatrzymaniu krążenia są częste, a możliwości terapeutyczne poprawiające wyniki neurologiczne są ograniczone. Leczenie hipotermią terapeutyczną (TH, 32-34◦C) przez 12-24 h wykazało poprawę wyników neurologicznych w kilku badaniach. Dlatego międzynarodowe wytyczne zalecają utrzymywanie temperatury docelowej (TTM) do 32-34◦C (lub co najmniej 36°C) przez 12-24 h, zwłaszcza gdy początkowym rytmem było migotanie komór.

Jednak pacjenci leczeni TTM po zatrzymaniu krążenia wykazują pogorszoną i opóźnioną odpowiedź na inhibitory receptora P2Y12 (P2Y12r), co określono na podstawie wskaźnika reaktywności płytek krwi (Vasodilator-stimulated phosphoprotein fosforylation, PRI VASP) po podaniu dawki nasycającej klopidogrelu, prasugrelu i tikagreloru. W szczególności odpowiedź na klopidogrel jest słaba, a nawet >80% pacjentów nie odpowiada po 24 godzinach. Upośledzona blokada P2Y12r może prowadzić do ostrej zakrzepicy w stencie i wywołać ogólny niekorzystny wynik.

Istnieje kilka wyjaśnień osłabionej skuteczności inhibitorów P2Y12r u pacjentów z zatrzymaniem krążenia. Po pierwsze, dostępne na rynku doustne inhibitory P2Y12r muszą być podawane w postaci zmiażdżonej przez sondę nosowo-żołądkową u pacjentów w stanie śpiączki po zatrzymaniu krążenia. Założenie i zgniecenie sondy nosowo-żołądkowej może opóźnić rozpoczęcie leczenia. Po drugie, wchłanianie leku i biodostępność doustnych inhibitorów P2Y12r zależą od motoryki żołądka i wystarczającego dopływu krwi trzewnej, na co wpływa TTM, ostra choroba krytyczna (wstrząs) i terapia towarzysząca. W szczególności środki uspokajające i przeciwbólowe, zwłaszcza jednoczesna terapia morfiną, mogą utrudniać opróżnianie żołądka. W różnych niedawno przeprowadzonych badaniach wykazano, że podawanie morfiny opóźnia i osłabia ekspozycję i działanie klopidogrelu, prasugrelu i tikagreloru u zdrowych ochotników i pacjentów z zawałem mięśnia sercowego.

Niedawno dopuszczony kangrelor do podawania pozajelitowego jest analogiem trifosforanu adenozyny (ATP), który wiąże się odwracalnie i z dużym powinowactwem z płytką P2Y12r. Indukuje wysoce skuteczne hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek krwi bezpośrednio po dożylnym (iv) podaniu bolusa i pozwala na przywrócenie funkcji płytek krwi w ciągu 1-2 godzin od przerwania infuzji. Znane dotychczas właściwości farmakokinetyczne sugerują, że kangrelor jest „idealnym” inhibitorem P2Y12r dla pacjentów z OHCA wywołanym przez niedokrwienie mięśnia sercowego leczonych TH i może przezwyciężyć upośledzoną i opóźnioną blokadę P2Y12r obserwowaną w przypadku doustnych inhibitorów P2Y12r.

Zatrzymanie krążenia jest główną przyczyną śmierci osób dorosłych w wieku powyżej 40 lat w Unii Europejskiej (UE) i innych krajach zachodnich. W samej UE każdego roku ponad 400 000 osób w każdym wieku doświadcza pozaszpitalnego nieurazowego zatrzymania krążenia, które zostało ocenione przez zespół ratownictwa medycznego, a większość z nich umiera. U znacznej części tych pacjentów (około 50%) przyczyną zatrzymania krążenia jest ostry zespół wieńcowy (OZW), głównie ostry zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, prowadzący do migotania komór i zatrzymania krążenia. W różnych badaniach wykazano, że wczesna interwencja kardiologiczna, obejmująca założenie stentu do zmiany odpowiedzialnej za uszkodzenie, poprawia rokowanie w tej grupie pacjentów. P2Y12r odgrywa kluczową rolę w aktywacji płytek krwi, a inhibitory P2Y12r są częścią standardowego leczenia pacjentów z OZW. Opóźnione i niewystarczające hamowanie P2Y12r może predysponować do ostrej zakrzepicy w stencie z potencjalnie niszczącymi skutkami, w tym wstrząsem kardiogennym, ponownym zatrzymaniem krążenia i śmiercią. Biorąc pod uwagę pogarszającą się i opóźnioną odpowiedź na doustne inhibitory P2Y12r u pacjentów z zatrzymaniem krążenia leczonych TH, ocena kliniczna kangreloru będącego niedawno wprowadzonym na rynek pozajelitowym inhibitorem P2Y12r jest obowiązkowa w tej grupie pacjentów.

Aby określić wpływ dołączonego kangreloru w pozaszpitalnym zatrzymaniu krążenia (OHCA) związanym ze STEMI, u pacjentów otrzymujących TTM i u których zaplanowano PCI, zostanie przeprowadzone badanie fazy 4. Badanie składa się z 2 części. Część A (n=12, czas trwania 8 miesięcy): Otwarte pilotażowe badanie bezpieczeństwa w celu zapewnienia wystarczającej supresji płytek krwi (<466AU*min, agregometria impedancji) w ciągu 24 godzin po jednoczesnym podaniu kangrelor-prasugrel/tikagrelor. Celem pracy jest określenie farmakokinetyki i dynamiki doustnych inhibitorów P2Y12r z i bez jednoczesnego podawania kangreloru. Część B (n=48, czas trwania 32 miesiące): Czynnikowe randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą z 4 kohortami badawczymi obejmującymi 48 pacjentów, którzy najpierw zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej prasugrel (n=24) lub tikagrelor (n=24) a po drugie dodatkowo otrzymać kangrelor lub placebo (sterylna sól fizjologiczna). Pierwszorzędowy punkt końcowy: zależna od ADP reaktywność płytek krwi w momencie umieszczenia stentu (AU*min). Test t-Studenta do testu H0 (brak różnicy w AU*min, kangrelor vs placebo).