Add-on Cangrelor bei STEMI-getriggertem Herzstillstand

Neurologische Schäden nach Herzstillstand sind häufig und therapeutische Optionen zur Verbesserung des neurologischen Outcomes sind begrenzt. Die Behandlung durch therapeutische Hypothermie (TH, 32–34 °C) für 12–24 h zeigte in mehreren Studien ein verbessertes neurologisches Ergebnis. Daher empfehlen internationale Richtlinien ein gezieltes Temperaturmanagement (TTM) auf 32–34 °C (oder mindestens 36 °C) für 12–24 h, insbesondere wenn der anfängliche Rhythmus Kammerflimmern war.

Allerdings zeigen Patienten, die nach einem Herzstillstand mit TTM behandelt wurden, ein verschlechtertes und verzögertes Ansprechen auf P2Y12-Rezeptor (P2Y12r)-Inhibitoren, wie durch den Thrombozytenreaktivitätsindex Vasodilatator-stimulierte Phosphoprotein-Phosphorylierung (PRI VASP) nach Verabreichung der Aufsättigungsdosis von Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor bestimmt wurde. Besonders das Ansprechen auf Clopidogrel ist schlecht mit bis zu >80 % Non-Responder nach 24 Stunden. Eine beeinträchtigte P2Y12r-Blockade kann zu einer akuten Stent-Thrombose führen und insgesamt unerwünschte Folgen auslösen.

Es gibt mehrere Erklärungen für die beeinträchtigte Wirksamkeit von P2Y12r-Inhibitoren bei Patienten mit Herzstillstand. Erstens müssen vermarktete orale P2Y12r-Inhibitoren in zerkleinerter Form über eine Magensonde bei komatösen Patienten nach einem Herzstillstand verabreicht werden. Die Platzierung einer Magensonde und das Quetschen können den Beginn der Therapie verzögern. Zweitens hängen die Arzneimittelaufnahme und die Bioverfügbarkeit von oralen P2Y12r-Inhibitoren von der Magenmotilität und einer ausreichenden Splanchnikus-Blutversorgung ab, die durch TTM, akute kritische Erkrankung (Schock) und Begleittherapie beeinträchtigt wird. Insbesondere Sedierung und Analgetika, insbesondere die begleitende Morphintherapie, können die Magenentleerung erschweren. Verschiedene kürzlich durchgeführte Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Morphin die Exposition und Wirkung von Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor bei gesunden Probanden und Patienten mit Myokardinfarkt verzögert und abschwächt.

Das kürzlich zugelassene parenterale Cangrelor ist ein Adenosintriphosphat (ATP)-Analogon, das reversibel und mit hoher Affinität an das Blutplättchen P2Y12r bindet. Es induziert eine hochwirksame Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation unmittelbar nach intravenöser (iv) Bolusverabreichung und ermöglicht die Wiederherstellung der Thrombozytenfunktion innerhalb von 1-2 Stunden nach Absetzen der Infusion. Die bisher bekannten pharmakokinetischen Eigenschaften deuten darauf hin, dass Cangrelor der „ideale“ P2Y12r-Inhibitor für Patienten mit durch kardiale Ischämie ausgelöster OHCA ist, die mit TH behandelt werden, und die beeinträchtigte und verzögerte P2Y12r-Blockade überwinden kann, die bei oralen P2Y12r-Inhibitoren beobachtet wird.

Herzstillstand ist eine der häufigsten Todesursachen bei Erwachsenen über 40 Jahren in der Europäischen Union (EU) und anderen westlichen Ländern. Allein in der EU erleiden jedes Jahr mehr als 400.000 Menschen jeden Alters außerhalb des Krankenhauses einen nicht-traumatischen Herzstillstand, der vom Rettungsdienst begutachtet wird, und die meisten von ihnen sterben. Bei einem Großteil dieser Patienten (etwa 50 %) ist ein akutes Koronarsyndrom (ACS), hauptsächlich ein akuter ST-Hebungs-Myokardinfarkt, der zu Kammerflimmern und Herzstillstand führt, die Ursache des Herzstillstands. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass eine frühzeitige kardiale Intervention, einschließlich Stent-Platzierung an der ursächlichen Läsion, das Ergebnis bei dieser Patientengruppe verbessert. P2Y12r spielt eine zentrale Rolle bei der Thrombozytenaktivierung und P2Y12r-Inhibitoren sind Teil der Standardbehandlung bei Patienten mit ACS. Eine verzögerte und unzureichende P2Y12r-Hemmung kann zu einer akuten Stentthrombose mit möglicherweise verheerenden Folgen, einschließlich kardiogenem Schock, erneutem Herzstillstand und Tod, prädisponieren. Angesichts des verschlechterten und verzögerten Ansprechens auf orale P2Y12r-Inhibitoren bei Patienten mit Herzstillstand, die mit TH behandelt werden, ist eine klinische Bewertung des kürzlich auf den Markt gebrachten parenteralen P2Y12r-Inhibitors Cangrelor bei dieser Patientengruppe obligatorisch.

Um die Wirkung von Cangrelor als Add-on bei STEMI-assoziiertem außerklinischem Herzstillstand (OHCA) zu bestimmen, die TTM erhalten und für PCI geplant sind, wird eine Phase-4-Studie durchgeführt. Die Studie besteht aus 2 Teilen. Teil A (n=12, Dauer 8 Monate): Eine offene Pilot-Sicherheitsstudie zur Sicherstellung einer ausreichenden Thrombozytensuppression (<466 AU*min, Impedanzaggregometrie) über 24 Stunden nach gleichzeitiger Gabe von Cangrelor-Prasugrel/Ticagrelor. Ziel ist es, die Pharmakokinetik und -dynamik von oralen P2Y12r-Inhibitoren mit und ohne gleichzeitige Gabe von Cangrelor zu bestimmen. Teil B (n = 48, 32 Monate Dauer): Eine faktoriell randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie mit 4 Studienkohorten, die 48 Patienten einschließen, die zunächst randomisiert werden, um Prasugrel (n = 24) oder Ticagrelor (n = 24) zu erhalten. und zweitens zusätzlich Cangrelor oder Placebo (sterile Kochsalzlösung) zu erhalten. Primärer Endpunkt: ADP-abhängige Thrombozytenreaktivität zum Zeitpunkt der Stentplatzierung (AU*min). Student's t-Test zum Test von H0 (kein Unterschied in AU*min, Cangrelor vs. Placebo).