Complemento Cangrelor em parada cardíaca desencadeada por STEMI

O dano neurológico após a parada cardíaca é frequente e as opções terapêuticas para melhorar o resultado neurológico são limitadas. O tratamento por hipotermia terapêutica (TH, 32-34◦C) por 12-24 h mostrou melhora do resultado neurológico em vários estudos. Portanto, as diretrizes internacionais recomendam o gerenciamento de temperatura alvo (TTM) para 32-34◦C (ou pelo menos 36°C) por 12-24 h, especialmente quando o ritmo inicial era de fibrilação ventricular.

No entanto, pacientes tratados com TTM após parada cardíaca apresentam resposta deteriorada e atrasada aos inibidores do receptor P2Y12 (P2Y12r), conforme determinado pelo índice de reatividade plaquetária fosforilação da fosfoproteína estimulada por vasodilatador (PRI VASP) após a administração da dose de ataque de clopidogrel, prasugrel e ticagrelor. Especialmente a resposta ao clopidogrel é pobre com até >80% de não resposta após 24 horas. O bloqueio de P2Y12r prejudicado pode levar à trombose aguda do stent e desencadear um resultado adverso geral.

Existem várias explicações para a eficácia prejudicada dos inibidores de P2Y12r em pacientes com parada cardíaca. Primeiro, os inibidores orais de P2Y12r comercializados devem ser aplicados em forma triturada via sonda nasogástrica em pacientes comatosos pós-parada cardíaca. A colocação de sonda nasogástrica e o esmagamento podem atrasar o início da terapia. Em segundo lugar, a absorção do medicamento e a biodisponibilidade dos inibidores orais de P2Y12r dependem da motilidade gástrica e do suprimento sanguíneo esplâncnico suficiente, que é afetado por TTM, doença crítica aguda (choque) e terapia concomitante. Particularmente, sedação e agentes analgésicos, especialmente a terapia concomitante com morfina, podem dificultar o esvaziamento gástrico. Vários estudos recentes demonstraram que a administração de morfina retarda e atenua a exposição e ação do clopidogrel, prasugrel e ticagrelor em indivíduos saudáveis ​​e pacientes com infarto do miocárdio.

O cangrelor parenteral recentemente autorizado é um análogo de trifosfato de adenosina (ATP) que se liga reversivelmente e com alta afinidade à plaqueta P2Y12r. Induz uma inibição altamente eficaz da agregação plaquetária induzida por ADP imediatamente após a administração intravenosa (iv) em bolus e permite a restauração da função plaquetária dentro de 1-2 horas após a interrupção da infusão. As propriedades farmacocinéticas conhecidas até agora sugerem que cangrelor é o inibidor P2Y12r "ideal" para pacientes com OHCA desencadeada por isquemia cardíaca tratados com TH e pode superar o bloqueio P2Y12r prejudicado e retardado observado com os inibidores orais de P2Y12r.

A parada cardíaca é uma das principais causas de morte entre adultos com mais de 40 anos na União Européia (UE) e em outros países ocidentais. Somente na UE, mais de 400.000 pessoas de todas as idades sofrem parada cardíaca não traumática fora do hospital avaliada por EMS a cada ano e a maioria delas morre. Em uma grande proporção desses pacientes (cerca de 50%) uma síndrome coronariana aguda (SCA), principalmente infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, levando a fibrilação ventricular e parada cardíaca é a causa da parada cardíaca. Vários estudos demonstraram que a intervenção cardíaca precoce, incluindo a colocação de stent na lesão culpada, melhora o resultado neste grupo de pacientes. O P2Y12r desempenha um papel central na ativação plaquetária e os inibidores do P2Y12r fazem parte do tratamento padrão em pacientes com SCA. A inibição retardada e insuficiente do P2Y12r pode predispor à trombose aguda do stent com potenciais efeitos devastadores, incluindo choque cardiogênico, nova parada e morte. Dada a resposta deteriorada e atrasada aos inibidores orais de P2Y12r em pacientes com parada cardíaca tratados com HT, a avaliação clínica do recém-comercializado inibidor parenteral de P2Y12r cangrelor é obrigatória nesse grupo de pacientes.

Para determinar o efeito do cangrelor adicional na parada cardíaca extra-hospitalar (OHCA) associada ao STEMI que recebe TTM e está agendada para ICP, será realizado um estudo de fase 4. O estudo consiste em 2 partes. Parte A (n=12, duração de 8 meses): Um estudo-piloto de segurança aberto para garantir supressão plaquetária suficiente (<466AU*min, agregometria de impedância) durante 24 horas após a administração concomitante de cangrelor-prasugrel/ticagrelor. O objetivo é determinar a farmacocinética e a dinâmica dos inibidores orais de P2Y12r com e sem administração concomitante de cangrelor. Parte B (n=48, duração de 32 meses): Um estudo fatorial randomizado, controlado por placebo, duplo-cego com 4 coortes de estudo inscrevendo 48 pacientes que serão primeiro randomizados para receber prasugrel (n=24) ou ticagrelor (n=24) e em segundo lugar para receber adicionalmente cangrelor ou placebo (solução salina estéril). Objetivo primário: reatividade plaquetária dependente de ADP no momento da colocação do stent (AU*min). Teste t de Student para testar H0 (sem diferença em AU*min, cangrelor vs placebo).