Add-on Cangrelor i STEMI-udløst hjertestop

Neurologiske skader efter hjertestop er hyppige, og terapeutiske muligheder for at forbedre neurologiske resultater er begrænsede. Behandling med terapeutisk hypotermi (TH, 32-34◦C) i 12-24 timer viste forbedret neurologisk resultat i flere forsøg. Derfor anbefaler internationale retningslinjer målrettet temperaturstyring (TTM) til 32-34◦C (eller mindst 36°C) i 12-24 timer, især når den indledende rytme var ventrikulær fibrillering.

Patienter behandlet med TTM efter hjertestop viser imidlertid forringet og forsinket respons på P2Y12-receptor (P2Y12r)-hæmmere som bestemt ved blodpladereaktivitetsindeks vasodilator-stimuleret phosphoprotein-phosphorylering (PRI VASP) efter administration af ladningsdosis af clopidogrel, prasugrelor. Især responsen på clopidogrel er dårlig med op til >80 % non-responder efter 24 timer. Nedsat P2Y12r-blokade kan føre til akut stent-trombose og udløse et generelt negativt resultat.

Der er flere forklaringer på den forringede effekt af P2Y12r-hæmmere hos patienter med hjertestop. For det første skal markedsførte orale P2Y12r-hæmmere påføres i knust form via nasogastrisk sonde i komatøse patienter efter hjertestop. Placering af nasogastrisk sonde og knusning kan forsinke starten af ​​behandlingen. For det andet er lægemiddeloptagelse og biotilgængelighed af orale P2Y12r-hæmmere afhængige af gastrisk motilitet og tilstrækkelig splanchnisk blodforsyning, som påvirkes af TTM, akut kritisk sygdom (chok) og samtidig behandling. Især sedation og smertestillende midler, især samtidig morfinbehandling, kan hæmme mavetømning. Forskellige nylige forsøg har vist, at morfinadministration forsinker og dæmper eksponering og virkning af clopidogrel, prasugrel og ticagrelor hos raske forsøgspersoner og patienter med myokardieinfarkt.

Den nyligt godkendte parenterale cangrelor er en adenosintriphosphat (ATP)-analog, der binder reversibelt og med høj affinitet til blodpladerne P2Y12r. Det inducerer en yderst effektiv hæmning af ADP-induceret trombocytaggregation umiddelbart efter intravenøs (iv) bolusadministration og muliggør genoprettelse af trombocytfunktionen inden for 1-2 timer efter infusionsophør. De farmakokinetiske egenskaber, der hidtil er kendt, tyder på, at cangrelor er den "ideelle" P2Y12r-hæmmer til patienter med hjerte-iskæmi-udløst OHCA behandlet med TH og kan overvinde den svækkede og forsinkede P2Y12r-blokade set med de orale P2Y12r-hæmmere.

Hjertestop er en førende dødsårsag blandt voksne over 40 år i Den Europæiske Union (EU) og andre vestlige lande. Alene i EU oplever mere end 400.000 mennesker i alle aldre EMS-vurderet ikke-traumatisk hjertestop uden for hospitalet hvert år, og de fleste af dem dør. Hos en stor del af disse patienter (ca. 50%) er et akut koronarsyndrom (ACS), hovedsageligt akut ST-elevation myokardieinfarkt, der fører til ventrikelflimmer og hjertestilstand, årsagen til hjertestoppet. Forskellige forsøg viste, at tidlig hjerteintervention, herunder stentplacering til den skyldige læsion, forbedrer resultatet i denne patientgruppe. P2Y12r spiller en central rolle i blodpladeaktivering, og P2Y12r-hæmmere er en del af standardbehandling hos patienter med ACS. Forsinket og utilstrækkelig P2Y12r-hæmning kan disponere for akut stenttrombose med potentielle ødelæggende virkninger, herunder kardiogent shock, genanholdelse og død. I betragtning af den forværrede og forsinkede respons på orale P2Y12r-hæmmere hos hjertestoppatienter behandlet med TH, er klinisk evaluering af den nyligt markedsførte parenterale P2Y12r-hæmmer cangrelor obligatorisk i denne patientgruppe.

For at bestemme effekten af ​​add-on cangrelor ved STEMI-associeret hjertestop uden for hospitalet (OHCA), som modtager TTM og er planlagt til PCI, vil der blive gennemført et fase 4 forsøg. Forsøget består af 2 dele. Del A (n=12, 8 måneders varighed): Et åbent pilotsikkerhedsstudie for at sikre tilstrækkelig trombocytundertrykkelse (<466AU*min, impedansaggregometri) over 24 timer efter samtidig administration af cangrelor-prasugrel/ticagrelor. Målet er at bestemme farmakokinetik og -dynamik af orale P2Y12r-hæmmere med og uden samtidig administration af cangrelor. Del B (n=48, 32 måneders varighed): Et faktorielt randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindt studie med 4 studiekohorter, der indrullerer 48 patienter, som først vil blive randomiseret til at modtage prasugrel (n=24) eller ticagrelor (n=24) og for det andet at modtage cangrelor eller placebo (sterilt saltvand). Primært endepunkt: ADP-afhængig blodpladereaktivitet på tidspunktet for stentplacering (AU*min). Elevens t-test for at teste H0 (ingen forskel i AU*min, cangrelor vs placebo).