Add-on Cangrelor in arresto cardiaco innescato da STEMI

Il danno neurologico dopo l'arresto cardiaco è frequente e le opzioni terapeutiche per migliorare l'esito neurologico sono limitate. Il trattamento mediante ipotermia terapeutica (TH, 32-34◦C) per 12-24 ore ha mostrato un miglioramento dell'esito neurologico in diversi studi. Pertanto, le linee guida internazionali raccomandano una gestione mirata della temperatura (TTM) a 32-34°C (o almeno 36°C) per 12-24 ore, specialmente quando il ritmo iniziale era la fibrillazione ventricolare.

Tuttavia, i pazienti trattati con TTM dopo arresto cardiaco mostrano una risposta deteriorata e ritardata agli inibitori del recettore P2Y12 (P2Y12r) come determinato dall'indice di reattività piastrinica fosforilazione fosfoproteica stimolata da vasodilatatori (PRI VASP) dopo la somministrazione della dose di carico di clopidogrel, prasugrel e ticagrelor. In particolare, la risposta al clopidogrel è scarsa con oltre l'80% di non-responder dopo 24 ore. Il blocco compromesso di P2Y12r può portare a trombosi acuta dello stent e innescare un esito avverso complessivo.

Ci sono diverse spiegazioni per la ridotta efficacia degli inibitori P2Y12r nei pazienti con arresto cardiaco. In primo luogo, gli inibitori P2Y12r orali commercializzati devono essere applicati in forma frantumata tramite sondino nasogastrico nei pazienti in coma post arresto cardiaco. Il posizionamento del sondino nasogastrico e lo schiacciamento possono ritardare l'inizio della terapia. In secondo luogo, l'assorbimento del farmaco e la biodisponibilità degli inibitori P2Y12r orali dipendono dalla motilità gastrica e da un sufficiente afflusso di sangue splancnico, che è influenzato da TTM, malattia critica acuta (shock) e terapia concomitante. In particolare, la sedazione e gli agenti analgesici, in particolare la terapia concomitante con morfina, possono ostacolare lo svuotamento gastrico. Vari studi recenti hanno dimostrato che la somministrazione di morfina ritarda e attenua l'esposizione e l'azione di clopidogrel, prasugrel e ticagrelor in soggetti sani e pazienti con infarto del miocardio.

Il cangrelor parenterale recentemente autorizzato è un analogo dell'adenosina trifosfato (ATP) che si lega in modo reversibile e con elevata affinità alla piastrina P2Y12r. Induce un'inibizione altamente efficace dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP immediatamente dopo la somministrazione in bolo endovenoso (iv) e consente il ripristino della funzione piastrinica entro 1-2 ore dall'interruzione dell'infusione. Le proprietà farmacocinetiche finora note suggeriscono che cangrelor sia l'inibitore P2Y12r "ideale" per i pazienti con OHCA innescato da ischemia cardiaca trattati con TH e può superare il blocco P2Y12r compromesso e ritardato osservato con gli inibitori P2Y12r orali.

L'arresto cardiaco è una delle principali cause di morte tra gli adulti di età superiore ai 40 anni nell'Unione europea (UE) e in altri paesi occidentali. Nella sola UE, più di 400.000 persone di tutte le età subiscono ogni anno un arresto cardiaco extraospedaliero non traumatico valutato dai servizi di emergenza sanitaria e la maggior parte di loro muore. In un'ampia percentuale di questi pazienti (circa il 50%) una sindrome coronarica acuta (ACS), principalmente infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST, che porta a fibrillazione ventricolare e arresto cardiaco è la causa dell'arresto cardiaco. Vari studi hanno dimostrato che l'intervento cardiaco precoce, incluso il posizionamento di stent sulla lesione colpevole, migliora l'esito in questo gruppo di pazienti. Il P2Y12r svolge un ruolo centrale nell'attivazione piastrinica e gli inibitori del P2Y12r fanno parte della cura standard nei pazienti con ACS. L'inibizione ritardata e insufficiente di P2Y12r può predisporre alla trombosi acuta dello stent con potenziali effetti devastanti tra cui shock cardiogeno, nuovo arresto e morte. Data la risposta deteriorata e ritardata agli inibitori P2Y12r orali nei pazienti con arresto cardiaco trattati con TH, in questo gruppo di pazienti è obbligatoria la valutazione clinica dell'inibitore P2Y12r parenterale di recente commercializzazione.

Per determinare l'effetto del cangrelor aggiuntivo nell'arresto cardiaco extraospedaliero (OHCA) associato a STEMI che ricevono TTM e sono programmati per PCI, verrà condotto uno studio di fase 4. Lo studio si compone di 2 parti. Parte A (n=12, durata 8 mesi): uno studio pilota aperto sulla sicurezza per garantire una soppressione piastrinica sufficiente (<466AU*min, aggregometria dell'impedenza) nelle 24 ore dopo la somministrazione concomitante di cangrelor-prasugrel/ticagrelor. Lo scopo è determinare la farmacocinetica e la dinamica degli inibitori orali di P2Y12r con e senza somministrazione concomitante di cangrelor. Parte B (n=48, durata 32 mesi): uno studio fattoriale randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco con 4 coorti di studio che hanno arruolato 48 pazienti che saranno prima randomizzati a ricevere prasugrel (n=24) o ticagrelor (n=24) e in secondo luogo per ricevere in aggiunta cangrelor o placebo (soluzione fisiologica sterile). Endpoint primario: reattività piastrinica ADP-dipendente al momento del posizionamento dello stent (AU*min). Test t di Student per testare H0 (nessuna differenza in AU*min, cangrelor vs placebo).