Pembrolizumab v kombinaci s doxorubicinem u pokročilého, recidivujícího nebo metastatického karcinomu endometria (TOPIC)

Kritéria pro zařazení:

1. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem. Subjekt může také poskytnout souhlas/souhlas s budoucím biomedicínským výzkumem. Subjekt se však může zúčastnit hlavního hodnocení, aniž by se účastnil budoucího biomedicínského výzkumu
2. Být starší 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
3. Mít histologicky nebo cytologicky zdokumentovaný, pokročilý (metastatický a/nebo neresekovatelný) karcinom endometria, který je nevyléčitelný a u kterého předchozí chemoterapie na bázi platiny v rámci léčby první volby selhala. Vhodné jsou všechny epiteliální endometriální histologie včetně: endometrioidního, serózního, jasnobuněčného karcinomu, dlaždicového nebo karcinosarkomu. Sarkomy a mezenchymální nádory jsou vyloučeny.

4. Způsobilé subjekty musely mít pouze 1 předchozí řadu systémové chemoterapie na bázi platiny pro pokročilý, recidivující nebo metastatický karcinom endometria. Pacientky, které podstoupily 2 nebo více chemoterapeutických režimů pro pokročilý, recidivující nebo metastatický karcinom endometria, nejsou povoleny.

   Poznámka: Předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie zahrnutá do počáteční léčby nemusí být považována za léčbu první nebo pozdější linie, pokud taková léčba nebyla dokončena méně než 6 měsíců před aktuální recidivou nádoru. Předchozí léčba může zahrnovat chemoterapii, chemoterapii/radiační terapii a/nebo konsolidační/udržovací terapii.

   Předchozí hormonální léčba není v žádném případě považována za linii terapie. Předchozí cílená terapie, která není namířena proti dráze PD-1, PD-L1, PD-L2 nebo jakékoli jiné imunomodulační mAb (včetně ipilimumabu a jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zacíleného na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů).

5. Mít měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1, definované jako alespoň 1 léze, kterou lze přesně změřit alespoň v 1 dimenzi (nejdelší průměr, který se má zaznamenat). Každá léze musí být ≥ 10 mm v dlouhé ose při měření pomocí CT, MRI nebo měření posuvným měřítkem při klinickém vyšetření. Lymfatické uzliny musí být ≥ 15 mm v krátké ose při měření pomocí CT nebo MRI. Nádorové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese podle kritérií RECIST 1.1. Pacienti musí mít rentgenový průkaz progrese onemocnění po poslední linii léčby. Oblasti předchozího ozáření nemusí sloužit jako měřitelné onemocnění, pokud neexistuje důkaz progrese po ozáření podle kritérií RECIST 1.1. Pacienti s pouze jednou oblastí měřitelného onemocnění, kteří souhlasí s biopsií, jsou stále vhodní.
6. Dostupnost čerstvých nebo archivních vzorků nádoru FFPE pro analýzu pro analýzu biomarkerů z nádorové léze, která nebyla dříve ozářena (výjimky lze zvážit po konzultaci se sponzorem). (Podrobné pokyny viz Návod k postupu). Pokud není k dispozici archivní vzorek, buďte ochotni poskytnout tkáň z nově získaného jádra nebo excizní biopsie nádorové léze. Nově získaný je definován jako vzorek získaný do 4 týdnů (28 dní) před zahájením léčby v den 1.
7. Mít stav výkonu 0 nebo 1 na stupnici výkonu ECOG.
8. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce 2, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 7 dnů od zahájení léčby.
9. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Subjekty ve fertilním věku (část 5.7.3) musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce, jak je uvedeno v části 5.7.2 - Antikoncepce, po dobu studie až 120 dnů po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
2. Příjem 2 nebo více předchozích chemoterapeutických režimů pro pokročilý, recidivující nebo metastatický karcinom endometria
3. Anamnéza infarktu myokardu, akutního zánětlivého onemocnění srdce, nestabilní anginy pectoris nebo nekontrolované arytmie během posledních 6 měsíců.
4. Porucha srdeční funkce definovaná jako ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % (nebo pod dolní hranicí normálu místa studie), měřeno pomocí MUGA nebo ECHO. Plánované současné užívání potenciálně kardiotoxických léků.
5. Předchozí chemoterapie na bázi antracyklinů.
6. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
7. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
8. Hypersenzitivita na pembrolizumab, doxorubicin nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
9. Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.
10. Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupně nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou. Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie. Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence. Poznámka: Paliativní radioterapie během 2 týdnů před studií je povolena za předpokladu, že léčené místo není následně použito jako cílové léze podle RECIST v.1.1 pro účely hodnocení odpovědi nádoru ve studii.
11. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
12. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
13. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
14. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
15. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
16. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
17. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
18. Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
19. se dříve účastnil jakékoli jiné studie s pembrolizumabem (MK-3475) nebo byl předtím léčen anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo jakoukoli jinou imunomodulační mAb (včetně ipilimumabu a jakékoli jiné protilátky nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů)
20. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem. Má známou anamnézu hepatitidy B (povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo je na ni pozitivní. Poznámka: Bez známé anamnézy je k určení způsobilosti nutné provést testování. Testování protilátek proti hepatitidě C (Ab) je povoleno pro účely screeningu v zemích, kde HCV RNA není součástí standardní péče.
21. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
22. Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. infekce/zánět, sociální/psychologické problémy.