Studie fáze 1b PTC596 u dětí s nově diagnostikovaným difuzním vnitřním pontinským gliomem a gliomem vysokého stupně

Kritéria pro zařazení:

Věk: Pacienti musí být ve věku ≥12 měsíců a ≤ 21 let v době zařazení do studie.

Diagnóza: Pacienti s nově diagnostikovanými difuzními vnitřními pontinními gliomy (DIPG), definovanými jako tumory s pontinním epicentrem a difuzním postižením alespoň 2/3 pons, jsou způsobilí bez histologického potvrzení.

Pacienti s nádory mozkového kmene, které nesplňují rentgenová kritéria nebo nejsou považovány za typické difúzní vnitřní pontinní gliomy, budou vhodní, pokud budou nádory biopsií a prokázáno, že se jedná o gliomy vysokého stupně (jako je anaplastický astrocytom, glioblastom, H3K27-mutant difuzní střední linie gliom) nebo difuzní astrocytom.

Pacienti s nově diagnostikovaným non-brainstem high-grade glioma (HGG) jsou způsobilí.

Pacienti museli mít histologicky ověřený gliom vysokého stupně, jako je anaplastický astrocytom, glioblastom, H3 K27 mutantní difuzní gliom střední linie atd.

Mezi pacienty vhodné pro chirurgickou vrstvu patří pacienti s:

1. Nově diagnostikovaní DIPG, kteří mohou na doporučení svého ošetřujícího lékaře podstoupit biopsii

2. Nově diagnostikovaný HGG, u kterého je zaručena druhá chirurgická resekce pro další odstranění objemu nebo pro dosažení téměř totální nebo celkové resekce po stanovení počáteční diagnózy, ale před zahájením léčby.

   Stav onemocnění: Pacienti s diseminovaným DIPG nebo HGG nejsou způsobilí a je-li ošetřujícím lékařem klinicky podezření na diseminované onemocnění, musí být provedeno MRI páteře.

   Úroveň výkonnosti: Karnofsky ≥ 50 pro pacienty ve věku > 16 let a Lansky ≥ 50 pro pacienty ve věku ≤ 16 let. Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

   Neurologický stav: Pacienti musí být schopni polykat perorální léky, aby byli způsobilí pro zařazení do studie.

   Pacienti zařazení do části A (fáze I, formulace tobolek) musí být schopni spolknout celé tobolky.

   Předchozí léčba: Pacienti nesmějí dříve dostávat žádnou protinádorovou léčbu. Předchozí dexamethason a/nebo chirurgický zákrok jsou přípustné.

   Požadavky na funkci orgánů:

   Přiměřená funkce kostní dřeně definovaná jako:

   • Absolutní periferní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3

   • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (nezávislý na transfuzi, definován jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením do studie)

   • Hemoglobin >8 g/dl (lze podat transfuzi).

   Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

   • Clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 nebo

   • Sérový kreatinin podle věku/pohlaví takto:

   • 1 až < 2 roky: 0,6 (muži) 0,6 (ženy)
   • 2 až < 6 let: 0,8 (muži) 0,8 (ženy)
   • 6 až < 10 let: 1 (muž) 1 (žena)
   • 10 až < 13 let: 1,2 (muži) 1,2 (ženy)

   • 13 až < 16 let: 1,5 (muži) 1,4 (ženy)

     • 16 let: 1,7 (muži) 1,4 (ženy)

   Přiměřená funkce jater definovaná jako:

   • Celkový bilirubin musí být ≤ 1,5násobek ústavní horní hranice normálu pro věk

   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3násobek ústavní horní hranice normálu

   • Sérový albumin ≥ 2 g/dl

   Přiměřená srdeční funkce definovaná jako:

   - Ejekční frakce ≥ 55 % podle echokardiogramu.

   - QTc ≤ 480 msec.

   Adekvátní funkce plic Definováno jako

   - Žádné známky dušnosti v klidu a pulzní oxymetrie > 94 % na vzduchu v místnosti, pokud existuje klinická indikace pro stanovení

   Adekvátní neurologická funkce definovaná jako:

   - Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud užívají antikonvulziva a jsou dobře kontrolováni.

   Informovaný souhlas: Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas. V případě potřeby bude souhlas získán v souladu s institucionálními pokyny.

   Kritéria vyloučení:

   Diagnóza: pacienti s diagnózou oligodendrogliom nebo oligoastrocytom nejsou způsobilí. Pacienti s juvenilním pilocytárním astrocytomem nejsou vhodní.

   Pacienti s difúzním astrocytomem bez mozkového kmene (stupeň 2) nejsou způsobilí pro HGG vrstvu studie.

   Těhotenství nebo kojení: Těhotné nebo kojící ženy nebudou zařazeny do této studie kvůli známým nebo neznámým rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo pozorováno ve studiích na zvířatech/u lidech. Těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menstruaci. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím účinné antikoncepční metody.

   Pacientky ve fertilním věku nebo v plodném věku musí souhlasit s používáním adekvátních antikoncepčních metod (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) během léčby v této studii a po dobu 3 měsíců po dokončení terapie. Poznámka: Definice účinné antikoncepce bude založena na úsudku hlavního zkoušejícího nebo určeného spolupracovníka.

   Doprovodné léky

   • Kortikosteroidy: Pacienti užívající kortikosteroidy jsou způsobilí. Užívání kortikosteroidů musí být hlášeno.
   • Testované léky: Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný testovaný lék, nejsou způsobilí.
   • Protirakovinná činidla: Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná činidla, nejsou způsobilí.
   • Antikonvulziva: Pacienti, kteří dostávají enzymy indukující antikonvulziva uvedená v příloze II, nejsou způsobilí
   • Pacienti, kteří dostávají rifampin, nejsou způsobilí.
   • Pacienti, kteří užívají léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval, jak jsou uvedeny v příloze III, nejsou způsobilí.
   • Pacienti, kteří užívají duloxetin, alosetron nebo theofylin (inhibitory CYP1A2), nejsou způsobilí
   • Pacienti užívající beta-blokátory nejsou způsobilí
   • Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), jako je citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), fluoxetin (Prozac), fluvoxamin (Luvox), paroxetin (Paxil), sertralin (Zoloft), by měly být používány s opatrností, ale nejsou kontraindikovány.
   • Antikoagulancia: pacienti, kteří dostávají terapeutická antikoagulancia včetně warfarinu, nízkomolekulárního heparinu, nejsou způsobilí

   Podání PTC596 nazogastrickou nebo G sondou není přípustné.

   Infekce: Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí.

   Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí.

   Pacienti s prokázanou obstrukcí střev, malabsorpcí nebo jinou kontraindikací perorální medikace nejsou vhodní.

   Pacienti s onemocněním GI nebo jiným stavem, který by mohl ovlivnit absorpci nebo predisponovat k gastrointestinální ulceraci, nejsou vhodní.

   Pacienti s aktivním peptickým vředovým onemocněním nebo zánětlivým onemocněním střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitidou, cholecystitidou, symptomatickou cholangitidou nebo apendicitidou nejsou způsobilí.

   Pacienti s vážnými nehojícími se ranami, vředy nebo zlomeninami kostí nejsou způsobilí.

   Pacienti se středně závažnými až závažnými plicními problémy obecně definovanými potřebou lékařského zásahu (např. kyslík, léky) a/nebo omezujícími aktivitami každodenního života (obecně CTCAE stupeň 2 nebo vyšší) nebo dušností s omezenou námahou nejsou způsobilí. Plicní stavy zahrnují (ale nejsou omezeny na) COPD, astma a hemi-pneumektomii.

   Pacienti s malignitou související s HIV nebo transplantací solidních orgánů: známá anamnéza HIV, pozitivita povrchového antigenu HBV nebo pozitivní protilátky proti HCV nejsou způsobilí. Virové testování se nevyžaduje, pokud není klinicky indikováno u pacientů bez známé anamnézy.

   Pacient s předchozím nebo probíhajícím klinicky významným onemocněním, zdravotním nebo psychiatrickým stavem, anamnézou, fyzikálními nálezy, nálezy na EKG nebo laboratorními abnormalitami, které by podle názoru zkoušejícího mohly ovlivnit bezpečnost subjektu nebo změnit absorpci, distribuci, metabolismus, nebo vylučování studovaných léků nebo by mohly narušit hodnocení výsledků studie nejsou způsobilé.

   Pacienti s jakoukoli předchozí transplantací solidních orgánů nejsou způsobilí