Badanie fazy 1b PTC596 u dzieci z nowo zdiagnozowanym rozlanym glejakiem mostka i glejakiem wysokiego stopnia

Kryteria przyjęcia:

Wiek: W chwili włączenia do badania pacjenci muszą mieć ≥12 miesięcy i ≤21 lat.

Diagnoza: Pacjenci z nowo zdiagnozowanymi rozlanymi glejakami mostu (DIPG), zdefiniowanymi jako guzy z epicentrum mostu i rozlanym zajęciem co najmniej 2/3 mostu, kwalifikują się bez potwierdzenia histologicznego.

Pacjenci z guzami pnia mózgu, które nie spełniają kryteriów radiograficznych lub nie są uważane za typowe rozlane wewnętrzne glejaki mostu, będą kwalifikować się, jeśli guzy zostaną poddane biopsji i udowodnią, że są to glejaki o wysokim stopniu złośliwości (takie jak gwiaździak anaplastyczny, glejak wielopostaciowy, rozlana linia środkowa mutacji H3K27) glejak) lub rozlany gwiaździak.

Kwalifikują się pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wysokiego stopnia (HGG) niezwiązanym z pniem mózgu.

Pacjenci musieli mieć potwierdzonego histologicznie glejaka o wysokim stopniu złośliwości, takiego jak gwiaździak anaplastyczny, glejak wielopostaciowy, rozlany glejak linii środkowej z mutacją H3 K27 itp.

Pacjenci kwalifikujący się do grupy chirurgicznej to pacjenci z:

1. Nowo zdiagnozowane DIPG, które można poddać biopsji na zalecenie lekarza prowadzącego

2. Nowo zdiagnozowany HGG, u którego uzasadniona jest druga resekcja chirurgiczna w celu dalszego odciążenia lub uzyskania prawie całkowitej lub całkowitej resekcji po postawieniu wstępnej diagnozy, ale przed rozpoczęciem leczenia.

   Status choroby: Pacjenci z rozsianym DIPG lub HGG nie kwalifikują się, a jeśli lekarz prowadzący podejrzewa klinicznie rozsianą chorobę, należy wykonać badanie MRI kręgosłupa.

   Poziom wydajności: Karnofsky ≥ 50 dla pacjentów w wieku > 16 lat i Lansky ≥ 50 dla pacjentów w wieku ≤ 16 lat. Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.

   Stan neurologiczny: Pacjenci muszą być w stanie połykać doustne leki, aby kwalifikować się do włączenia do badania.

   Pacjenci włączani do części A (faza I, preparat w postaci kapsułek) muszą być w stanie połykać całe kapsułki.

   Wcześniejsza terapia: Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnej wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej. Dopuszczalne jest wcześniejsze podanie deksametazonu i/lub operacja.

   Wymagania dotyczące funkcji narządów:

   Odpowiednia funkcja szpiku kostnego zdefiniowana jako:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów obwodowych (ANC) ≥ 1000/mm3

   • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania)

   • Hemoglobina >8 g/dL (może być przetoczona).

   Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako:

   • Klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 lub

   • Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci w następujący sposób:

   • 1 do < 2 lat: 0,6 (mężczyzna) 0,6 (kobieta)
   • 2 do < 6 lat: 0,8 (mężczyzna) 0,8 (kobieta)
   • 6 do < 10 lat: 1 (mężczyzna) 1 (kobieta)
   • 10 do <13 lat: 1,2 (mężczyzna) 1,2 (kobieta)

   • 13 do <16 lat: 1,5 (mężczyzna) 1,4 (kobieta)

     • 16 lat: 1,7 (mężczyzna) 1,4 (kobieta)

   Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:

   • Stężenie bilirubiny całkowitej musi być ≤ 1,5-krotnością ustalonej w placówce górnej granicy normy dla wieku

   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3-krotność instytucjonalnej górnej granicy normy

   • Albumina surowicy ≥ 2 g/dl

   Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako:

   - Frakcja wyrzutowa ≥ 55% w badaniu echokardiograficznym.

   - QTc ≤ 480 ms.

   Odpowiednia czynność płuc zdefiniowana jako

   - Brak objawów duszności spoczynkowej, a pulsoksymetria > 94% w powietrzu pokojowym, jeśli istnieją wskazania kliniczne do jej oznaczenia

   Odpowiednia funkcja neurologiczna zdefiniowana jako:

   - Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą być włączeni do badania, jeśli przyjmują leki przeciwdrgawkowe i są dobrze kontrolowani.

   Świadoma zgoda: wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji.

   Kryteria wyłączenia:

   Diagnoza: pacjenci z rozpoznaniem skąpodrzewiaka lub skąpodrzewiakogwiaździaka nie kwalifikują się. Pacjenci z młodzieńczym gwiaździakiem pilocytarnym nie kwalifikują się.

   Pacjenci z rozlanym gwiaździakiem niezwiązanym z pniem mózgu (stopień 2) nie kwalifikują się do warstwy HGG badania.

   Ciąża lub karmienie piersią: Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania z powodu znanego lub nieznanego ryzyka działań niepożądanych u płodu i teratogennych działań niepożądanych obserwowanych w badaniach na zwierzętach/ludziach. U dziewcząt po menarchii należy wykonać testy ciążowe. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału, chyba że zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji.

   Pacjenci w wieku rozrodczym lub mogący ojcostwo muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji (antykoncepcji hormonalnej lub barierowej; abstynencja) podczas leczenia w ramach tego badania i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Uwaga: Definicja skutecznej antykoncepcji będzie oparta na ocenie głównego badacza lub wyznaczonego współpracownika.

   Leki towarzyszące

   • Kortykosteroidy: kwalifikują się pacjenci otrzymujący kortykosteroidy. Należy zgłosić stosowanie kortykosteroidów.
   • Badane leki: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się.
   • Leki przeciwnowotworowe: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się.
   • Leki przeciwdrgawkowe: Pacjenci, którzy otrzymują leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy wymienione w załączniku II, nie kwalifikują się
   • Pacjenci otrzymujący ryfampinę nie kwalifikują się.
   • Pacjenci, którzy otrzymują leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, jak wymieniono w załączniku III, nie kwalifikują się.
   • Pacjenci otrzymujący duloksetynę, alosetron lub teofilinę (inhibitory CYP1A2) nie kwalifikują się
   • Pacjenci przyjmujący beta-blokery nie kwalifikują się
   • Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), takie jak citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), fluoksetyna (Prozac), fluwoksamina (Luvox), paroksetyna (Paxil), sertralina (Zoloft) powinny być stosowane ostrożnie, ale nie są przeciwwskazane.
   • Antykoagulanty: pacjenci, którzy otrzymują terapeutyczne antykoagulanty, w tym warfarynę, heparynę drobnocząsteczkową, nie kwalifikują się

   Podawanie PTC596 przez sondę nosowo-żołądkową lub G jest niedozwolone.

   Zakażenie: Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się.

   Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się.

   Pacjenci z objawami niedrożności jelit, złego wchłaniania lub innymi przeciwwskazaniami do przyjmowania leków doustnych nie kwalifikują się.

   Pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego lub innymi schorzeniami, które mogą wpływać na wchłanianie lub predysponowani do owrzodzeń żołądkowo-jelitowych, nie kwalifikują się.

   Pacjenci z czynną chorobą wrzodową lub chorobą zapalną jelit (w tym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna), zapaleniem uchyłków, zapaleniem pęcherzyka żółciowego, objawowym zapaleniem dróg żółciowych lub zapaleniem wyrostka robaczkowego nie kwalifikują się.

   Pacjenci z poważnymi niegojącymi się ranami, owrzodzeniami lub złamaniami kości nie kwalifikują się.

   Nie kwalifikują się pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi problemami płucnymi, ogólnie definiowanymi jako konieczność interwencji medycznej (np. podanie tlenu, leków) i/lub ograniczenie codziennych czynności (zazwyczaj stopnia 2. lub wyższego w skali CTCAE) lub duszność przy ograniczonym wysiłku. Choroby płuc obejmują (ale nie wyłącznie) POChP, astmę i hemi-pneumektomię.

   Pacjenci z nowotworem złośliwym związanym z HIV lub przeszczepem narządu miąższowego: znana historia zakażenia wirusem HIV, dodatni wynik badania na obecność antygenu powierzchniowego HBV lub dodatnie przeciwciała przeciwko HCV nie kwalifikują się. Testy wirusowe nie są wymagane, chyba że jest to klinicznie wskazane u pacjentów bez znanej historii.

   Pacjent z wcześniejszą lub trwającą klinicznie istotną chorobą, stanem medycznym lub psychiatrycznym, wywiadem lekarskim, objawami fizykalnymi, wynikami EKG lub nieprawidłowościami laboratoryjnymi, które w opinii badacza mogą wpłynąć na bezpieczeństwo pacjenta lub zmienić wchłanianie, dystrybucję, metabolizm, lub wydalania badanych leków lub mogące zakłócić ocenę wyników badania, nie kwalifikują się.

   Pacjenci z jakimkolwiek wcześniejszym przeszczepem narządu miąższowego nie kwalifikują się