Axitinib a avelumab v léčbě pacientů s recidivujícím nebo metastatickým adenoidním cystickým karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Stav výkonnosti ECOG Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1
• Histologicky potvrzený recidivující nebo metastatický adenoidně cystický karcinom, který nelze podstoupit kurativní operaci nebo radioterapii
• Měřitelná nemoc podle RECIST 1.1
• Důkaz progrese onemocnění během 6 měsíců od zařazení do studie nebo zhoršení symptomů souvisejících s onemocněním
• Vhodné jsou dříve neléčené subjekty a subjekty léčené jakýmkoliv počtem předchozích linií terapie
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl (může být podán transfuzí)
• Hladina celkového bilirubinu =< 1,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN).
• Hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) =< 2,5 x ULN nebo hladiny AST a ALT =< 5 x ULN (pro subjekty s prokázaným metastatickým onemocněním jater)
• Odhadovaná clearance kreatininu >= 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody)
• Musí mít archivní tkáň (k dispozici tkáň fixovaná ve formalínu, zalitá v parafínu [FFPE] – minimálně 15 nebarvených sklíček) nebo být ochoten podstoupit biopsii
• U pacientů, kteří dostávají antiterapeutickou koagulaci, musí být pacienti na stabilním antikoagulačním režimu a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) musí být =< 1,5 horní hranice normálu
• Ženy ve fertilním věku nesmějí kojit a musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči a musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce po dobu minimálně dvou týdnů před podáním studovaného léčiva až do 30 dnů po přerušení studovaného léčiva. Přijatelné metody antikoncepce zahrnují úplnou a skutečnou sexuální abstinenci, hormonální antikoncepce, která není náchylná k lékovým interakcím (nitroděložní systém [IUS] levonorgestrel nitroděložní systém [Mirena], injekce medroxyprogesteronu [Depo-Provera]), intrauterinní intrauterinní systém [IUS] -děložní zařízení a partner po vasektomii. Všechny hormonální metody antikoncepce by měly být používány v kombinaci s používáním kondomu jejich sexuálním partnerem. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální (definováno jako 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny).
• Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Musí také platit následující požadavky specifické pro věk: Ženy < 50 let: byly by považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby. Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) musí být také v postmenopauzálním rozmezí (podle instituce). Ženy >= 50 let: byly by považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních terapií nebo prodělaly radiačně indukovanou ooforektomii s poslední menstruací před > 1 rokem, nebo jste měli menopauzu vyvolanou chemoterapií s intervalem > 1 rok od poslední menstruace nebo jste podstoupili chirurgickou sterilizaci buď bilaterální ooforektomií nebo hysterektomií
• Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat vhodnou antikoncepci po dobu trvání studie a 30 dní po poslední dávce studovaného léku. Mezi vhodné metody antikoncepce patří: antikoncepční pilulky (např. kombinovaná perorální antikoncepční pilulka), bariérová ochrana (např. kondom plus spermicid, cervikální čepice nebo nitroděložní tělísko) a abstinence. Pacienti by neměli zplodit dítě po dobu 6 měsíců po dokončení studijní medikace. Pacienti by se měli zdržet darování spermatu od začátku dávkování až do 6 měsíců po vysazení studovaného léku. Pokud si mužští pacienti přejí zplodit děti, měli by být poučeni, aby zajistili zmrazení vzorků spermatu před zahájením studijní medikace
• U pacientů s hypertenzí musí mít při vstupu do studie krevní tlak < 140/90
• Korigovaný QT interval (QTc) < 470 msec

Kritéria vyloučení:

• Současné užívání imunosupresivních léků, S VÝJIMKOU následujících:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách = < 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT])
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu
• Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Známá anamnéza pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience
• Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV ribonukleová kyselina [RNA], pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní)
• Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během zkoušek je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na zkoumaný produkt nebo kteroukoli složku v jeho formulacích, včetně známých závažných reakcí z přecitlivělosti na monoklonální protilátky (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v]4.03 stupeň >= 3)
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (>= třída klasifikace New York Heart Association II) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky
• Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (stupeň NCI CTCAE v. 4.03 > 1); avšak alopecie, stupeň senzorické neuropatie =< 2 nebo jiný stupeň =< 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné
• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg). Je povolena antihypertenzní léčba k udržení systolického krevního tlaku < 140 mmHg a/nebo diastolického krevního tlaku < 90 mmHg
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Pacienti se základní elektrokardiografií (EKG) prokazující QTc > 470 ms
• Závažná nehojící se nebo dehiscující rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
• Proteinurie prokázaná močovou měrkou nebo > 1 g bílkovin při sběru moči za 24 hodin. Všichni pacienti s >= 2+ bílkovin na analýze moči proužkem na začátku musí podstoupit 24hodinový sběr moči na přítomnost bílkovin
• Důkaz krvácivé diatézy nebo klinicky významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie
• Subjekt s nekontrolovanou záchvatovou poruchou, aktivním neurologickým onemocněním nebo aktivním postižením centrálního nervového systému (CNS) s výjimkou jedinců, kteří již dříve léčili metastázy CNS, jsou asymptomatičtí a nemají potřebu vyšších dávek kortikosteroidů (indikovaných ke snížení otoku mozku) než ekvivalent 10 mg perorálního prednisonu denně nebo léků proti záchvatům po dobu alespoň 2 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Anamnéza probíhajících malignit nebo malignit v remisi < 2 roky. Adekvátně léčebným záměrem léčené počáteční stádium nemelanomové rakoviny kůže; in situ karcinom děložního čípku; karcinom prsu in situ; lokální rakovina močového měchýře nízkého stupně; a nízkorizikový karcinom prostaty podstupující aktivní dohled bude povolen
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny. Na základě jeho mechanismu účinku. Avelumab může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Na zvířecích modelech je signální dráha PD-1/PD-L1 důležitá pro udržení těhotenství prostřednictvím indukce mateřské imunitní tolerance vůči fetální tkáni. Je známo, že lidské imunoglobuliny IgG1 procházejí placentou. Proto má avelumab potenciál k přenosu z matky na vyvíjející se plod. U myších modelů těhotenství bylo prokázáno, že blokáda signalizace PD-L1 narušuje toleranci k plodu a vede ke zvýšení ztráty plodu. Potenciální rizika podávání avelumabu během těhotenství proto zahrnují zvýšenou míru potratů nebo mrtvě narozených dětí. Informujte ženy s reprodukčním potenciálem, aby během léčby avelumabem a alespoň jeden měsíc po poslední dávce avelumabu používaly účinnou antikoncepci
• Kojící ženy: Neexistují žádné informace týkající se přítomnosti avelumabu v mateřském mléce, účinků na kojené dítě nebo účinků na produkci mléka. Vzhledem k tomu, že mnoho léků včetně protilátek je vylučováno do lidského mléka, doporučte kojícím ženám, aby během léčby a alespoň jeden měsíc po poslední dávce avelumabu nekojily kvůli možnosti závažných nežádoucích účinků u kojených dětí.
• Předchozí léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu (např. anti-PD-1/PD-L1)
• Předchozí léčba inhibitory VEGF nebo VEGFR (např. lenvatinib, bevacizumab)