Axitinib und Avelumab bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem adenoid-zystischem Karzinom

Einschlusskriterien:

• ECOG-Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group 0 oder 1
• Histologisch bestätigtes rezidivierendes oder metastasiertes adenoid-zystisches Karzinom, das einer kurativ beabsichtigten Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist
• Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1
• Nachweis einer Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme in die Studie oder Verschlechterung krankheitsbedingter Symptome
• Zuvor unbehandelte Probanden und Probanden, die mit einer beliebigen Anzahl früherer Therapielinien behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/l
• Hämoglobin >= 9 g/dl (kann transfundiert worden sein)
• Gesamtbilirubinspiegel = < 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN).
• Aspartat-Aminotransferase (AST)- und Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel = < 2,5 x ULN oder AST- und ALT-Spiegel = < 5 x ULN (für Patienten mit nachgewiesener Lebermetastasierung)
• Geschätzte Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder lokaler institutioneller Standardmethode)
• Muss über Archivgewebe verfügen (formalinfixiertes, paraffineingebettetes [FFPE]-Gewebe verfügbar - mindestens 15 ungefärbte Objektträger) oder bereit sein, sich einer Biopsie zu unterziehen
• Bei Patienten, die eine antitherapeutische Gerinnung erhalten, müssen die Patienten ein stabiles Antikoagulans-Regime erhalten und die international normalisierte Ratio (INR) oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) muss = < 1,5 der oberen Grenze des Normalwerts sein
• Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht stillen und müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und müssen sich bereit erklären, mindestens zwei Wochen lang vor Erhalt der Studienmedikation bis 30 Tage nach Absetzen der Studienmedikation eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören vollständige und echte sexuelle Abstinenz, hormonelle Verhütungsmittel, die nicht zu Arzneimittelwechselwirkungen neigen (intrauterines System [IUS] Levonorgestrel intra-uterines System [Mirena], Medroxyprogesteron-Injektionen [Depo-Provera]), Kupferband-Intra -uterine Vorrichtungen und vasektomierter Partner. Alle hormonellen Verhütungsmethoden sollten in Kombination mit der Verwendung eines Kondoms durch ihren männlichen Sexualpartner angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als solche, die nicht chirurgisch steril (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal (definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) sind.
• Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie in den letzten 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch waren. Außerdem müssen die folgenden altersspezifischen Anforderungen gelten: Frauen < 50 Jahre: Sie gelten als postmenopausal, wenn sie nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlungen in den letzten 12 Monaten oder länger amenorrhoisch waren. Die Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) müssen ebenfalls im postmenopausalen Bereich liegen (je nach Institution). Frauen >= 50 Jahre alt: Sie würden als postmenopausal angesehen, wenn sie nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen in den letzten 12 Monaten oder länger amenorrhoisch waren oder eine strahleninduzierte Ovarektomie mit der letzten Menstruation vor > 1 Jahr hatten, oder eine durch Chemotherapie induzierte Menopause mit einem Intervall von > 1 Jahr seit der letzten Menstruation hatten oder sich einer chirurgischen Sterilisation durch entweder bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie unterzogen haben
• Nicht sterilisierte Männer, die mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv sind, müssen für die Dauer der Studie und 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Angemessene Verhütungsmethoden umfassen: Antibabypillen (z. kombinierte orale Kontrazeptiva), Barriereschutz (z. Kondom plus Spermizid, Portiokappe oder Intrauterinpessar) und Abstinenz. Die Patienten sollten 6 Monate nach Abschluss der Studienmedikation kein Kind zeugen. Die Patienten sollten vom Beginn der Dosierung bis 6 Monate nach Absetzen der Studienmedikation auf Samenspenden verzichten. Wenn männliche Patienten Kinder zeugen möchten, sollten sie darauf hingewiesen werden, vor Beginn der Studienmedikation für das Einfrieren von Spermaproben zu sorgen
• Bei Patienten mit Hypertonie muss bei Aufnahme in die Studie ein Blutdruck von < 140/90 vorliegen
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) < 470 ms

Ausschlusskriterien:

• Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen = < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT]-Scan-Prämedikation)
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet
• Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom
• Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-Ribonukleinsäure [RNA], wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv)
• Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während Studien ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v]4.03 Grad >= 3)
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (>= Klassifikationsklasse der New York Heart Association II) oder schwere medikamentöse Herzrhythmusstörungen
• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad = < 2 oder anderer Grad = < 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel
• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg). Eine antihypertensive Therapie zur Aufrechterhaltung eines systolischen Blutdrucks < 140 mmHg und/oder eines diastolischen Blutdrucks < 90 mmHg ist zulässig
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Patienten mit einer Ausgangselektrokardiographie (EKG), die eine QTc > 470 ms zeigt
• Schwerwiegende nicht heilende oder dehiszierende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
• Proteinurie, nachgewiesen durch Urinteststreifen oder > 1 g Protein in einer 24-Stunden-Urinsammlung. Alle Patienten mit >= 2+ Protein bei Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn müssen sich einer 24-Stunden-Urinsammlung auf Protein unterziehen
• Nachweis einer blutenden Diathese oder klinisch signifikanten Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden
• Subjekt mit einer unkontrollierten Anfallsleiden, einer aktiven neurologischen Erkrankung oder einer Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS), mit Ausnahme von Personen mit zuvor behandelten ZNS-Metastasen, die asymptomatisch sind und keine höheren Dosen von Kortikosteroiden (indiziert zur Verringerung des Hirnödems) benötigen als das Äquivalent von 10 mg oralem Prednison pro Tag oder Antikonvulsiva für mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Vorgeschichte von anhaltenden Malignomen oder Malignomen in Remission < 2 Jahre. Angemessen kurativ beabsichtigte Behandlung von Nicht-Melanom-Hautkrebs im Anfangsstadium; in-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses; Brustkarzinom in situ; niedriggradiger lokaler Blasenkrebs; und Prostatakrebs mit niedrigem Risiko, der einer aktiven Überwachung unterzogen wird, wird erlaubt sein
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen. Basierend auf seinem Wirkmechanismus. Avelumab kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. In Tiermodellen ist der PD-1/PD-L1-Signalweg wichtig für die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft durch Induktion der mütterlichen Immuntoleranz gegenüber fötalem Gewebe. Humane IgG1-Immunglobuline sind dafür bekannt, die Plazenta zu passieren. Daher hat Avelumab das Potenzial, von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen zu werden. In murinen Schwangerschaftsmodellen wurde gezeigt, dass die Blockade der PD-L1-Signalgebung die Toleranz gegenüber dem Fötus stört und zu einem Anstieg des fötalen Verlusts führt. Zu den potenziellen Risiken der Verabreichung von Avelumab während der Schwangerschaft gehören daher erhöhte Abort- oder Totgeburtenraten. Raten Sie gebärfähigen Frauen, während der Behandlung mit Avelumab und für mindestens einen Monat nach der letzten Avelumab-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
• Stillende Frauen: Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Avelumab in der Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Da viele Arzneimittel, einschließlich Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, raten Sie einer stillenden Frau, während der Behandlung und für mindestens einen Monat nach der letzten Avelumab-Dosis nicht zu stillen, da die Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht
• Vorbehandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z. Anti-PD-1/PD-L1)
• Vorbehandlung mit VEGF- oder VEGFR-Inhibitoren (z. Lenvatinib, Bevacizumab)