Axitinib e Avelumab nel trattamento di pazienti con carcinoma adenoideo cistico ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

• Performance status ECOG dell'Eastern Cooperative Oncology Group 0 o 1
• Carcinoma adenoidocistico recidivante o metastatico confermato istologicamente non suscettibile di intervento chirurgico con intento curativo o radioterapia
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
• Evidenza di progressione della malattia entro 6 mesi dall'arruolamento nello studio o peggioramento dei sintomi correlati alla malattia
• Sono ammissibili i soggetti precedentemente non trattati e i soggetti trattati con qualsiasi numero di precedenti linee di terapia
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L
• Emoglobina >= 9 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa)
• Livello di bilirubina totale = < 1,5 x il limite superiore del range normale (ULN).
• Livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN o livelli di AST e ALT =< 5 x ULN (per soggetti con malattia metastatica documentata al fegato)
• Clearance stimata della creatinina >= 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale)
• Deve disporre di tessuto d'archivio (tessuto fissato in formalina, incluso in paraffina [FFPE] disponibile - minimo 15 vetrini non colorati) o essere disposto a sottoporsi a una biopsia
• Per i pazienti sottoposti a coagulazione anti-terapeutica, i pazienti devono essere in regime anticoagulante stabile e il rapporto internazionale normalizzato (INR) o il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) deve essere = < 1,5 limite superiore della norma
• Le donne in età fertile non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo e devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace per un minimo di due settimane prima di ricevere il farmaco in studio fino a 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Metodi contraccettivi accettabili includono l'astinenza sessuale totale e reale, i contraccettivi ormonali che non sono soggetti a interazioni farmaco-farmaco (sistema intrauterino [IUS] levonorgestrel sistema intrauterino [Mirena], iniezioni di medrossiprogesterone [Depo-Provera]), -dispositivi uterini, e partner vasectomizzati. Tutti i metodi contraccettivi ormonali devono essere utilizzati in combinazione con l'uso del preservativo da parte del partner sessuale maschile. Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (cioè, legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in postmenopausa (definita come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa)
• Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche negli ultimi 12 mesi senza una causa medica alternativa. Devono inoltre essere applicati i seguenti requisiti specifici per età: Donne < 50 anni: sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche negli ultimi 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni. Anche i livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) devono essere nell'intervallo post-menopausale (come da istituzione). Donne >= 50 anni: sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche negli ultimi 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, o hanno subito ooforectomia indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni > 1 anno fa, o hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con un intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione, o hanno subito una sterilizzazione chirurgica mediante ovariectomia bilaterale o isterectomia
• I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare una contraccezione adeguata per la durata dello studio e 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Metodi contraccettivi adeguati includono: pillola anticoncezionale (ad es. pillola contraccettiva orale combinata), protezione barriera (ad es. preservativo più spermicida, cappuccio cervicale/cappa o dispositivo intrauterino) e astinenza. I pazienti non devono procreare per 6 mesi dopo il completamento del farmaco in studio. I pazienti devono astenersi dal donare lo sperma dall'inizio della somministrazione fino a 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. Se i pazienti di sesso maschile desiderano avere figli, devono essere avvisati di provvedere al congelamento dei campioni di sperma prima dell'inizio del farmaco in studio
• Per i pazienti con ipertensione, all'ingresso nello studio deve avere una pressione arteriosa < 140/90
• Intervallo QT corretto (QTc) < 470 msec

Criteri di esclusione:

• Uso corrente di farmaci immunosoppressivi, TRANNE quanto segue:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche =< 10 mg/die di prednisone o equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con tomografia computerizzata [TC])
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo
• Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota
• Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o acido ribonucleico [RNA] dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo)
• La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante le sperimentazioni è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati
• Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v]4.03 grado >= 3)
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (>= classe di classificazione della New York Heart Association II), o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci
• Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (grado NCI CTCAE v. 4.03 > 1); tuttavia, l'alopecia, il grado di neuropatia sensoriale =<2 o altro grado =<2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore sono accettabili
• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg). È consentita la terapia antipertensiva per mantenere una pressione arteriosa sistolica < 140 mmHg e/o una pressione arteriosa diastolica < 90 mmHg
• Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Pazienti con un elettrocardiogramma (ECG) al basale che dimostra un QTc > 470 ms
• Ferita grave non cicatrizzante o deiscente, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
• Proteinuria come dimostrata dal dipstick delle urine o > 1 g di proteine ​​in una raccolta di urine delle 24 ore. Tutti i pazienti con >= 2+ proteine ​​all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia clinicamente significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
• Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio
• Soggetti con un disturbo convulsivo incontrollato, una malattia neurologica attiva o un coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) ad eccezione degli individui che hanno metastasi del SNC trattate in precedenza, sono asintomatici e non necessitano di dosi di corticosteroidi (indicate per ridurre l'edema cerebrale) più elevate superiore all'equivalente di 10 mg di prednisone orale al giorno o farmaco antiepilettico per almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
• Storia di tumori maligni in corso o tumori maligni in remissione < 2 anni. Tumori cutanei non melanoma allo stadio iniziale trattati con intento curativo adeguato; carcinoma in situ della cervice; carcinoma mammario in situ; carcinoma della vescica locale di basso grado; e sarà consentito il cancro alla prostata a basso rischio sottoposto a sorveglianza attiva
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio. In base al suo meccanismo d'azione. Avelumab può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. Nei modelli animali, la via di segnalazione PD-1/PD-L1 è importante nel mantenimento della gravidanza attraverso l'induzione della tolleranza immunitaria materna al tessuto fetale. È noto che le immunoglobuline umane IgG1 attraversano la placenta. Pertanto, avelumab ha il potenziale per essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. È stato dimostrato che il blocco della segnalazione PD-L1 nei modelli murini di gravidanza interrompe la tolleranza al feto e provoca un aumento della perdita fetale. Pertanto, i potenziali rischi della somministrazione di avelumab durante la gravidanza includono un aumento dei tassi di aborto o di nati morti. Consigliare alle donne con potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con avelumab e per almeno un mese dopo l'ultima dose di avelumab
• Donne che allattano: non ci sono informazioni riguardanti la presenza di avelumab nel latte materno, gli effetti sul neonato allattato al seno o gli effetti sulla produzione di latte. Poiché molti farmaci, inclusi gli anticorpi, sono escreti nel latte materno, consigliare a una donna che allatta di non allattare durante il trattamento e per almeno un mese dopo l'ultima dose di avelumab a causa della possibilità di gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno
• Precedente trattamento con inibitore del checkpoint immunitario (ad es. anti-PD-1/PD-L1)
• Precedente trattamento con inibitori del VEGF o del VEGFR (ad es. lenvatinib, bevacizumab)